key: cord-0005999-88imh1gh authors: Annecke, T.; Hohn, A.; Böll, B.; Kochanek, M. title: Krebspatienten in der operativen Intensivmedizin date: 2018-01-24 journal: Anaesthesist DOI: 10.1007/s00101-018-0406-9 sha: 9a2f12f9b633c6b7b8f627f381c21505a628fafe doc_id: 5999 cord_uid: 88imh1gh Cancer is one of the leading causes of death worldwide. New targeted and individualized therapies and drugs provide a survival benefit for an increasing number of patients, but can also cause severe side effects. An increasing number of oncology patients are admitted to intensive care units (ICU) because of cancer-related complications or treatment-associated side effects. Postoperative care, respiratory distress and sepsis are the leading causes for admission. Tumor mass syndromes and tumor lysis may require urgent treatment. Traditional anticancer chemotherapy is associated with infections and immunosuppression. Newer agents are generally well-tolerated and side effects are mild or moderate, but overwhelming inflammation and autoimmunity can also occur. Cellular treatment, such as with chimeric antigen receptor modified T‑cells, monoclonal and bispecific antibodies targeting immune effectors and tumor cells are associated with cytokine release syndrome (CRS) with hypotension, skin reactions and fever. It is related to excessively high levels of inflammatory cytokines. Immune checkpoint inhibitors can lead to immune-related adverse events (IRAEs), such as colitis and endocrine disorders. Noninfectious respiratory complications, such as pneumonitis can also occur. Recent studies revealed that short-term and medium-term survival of cancer patients is better than previously expected. In this review article we summarize diagnostic and treatment strategies for common life-threatening complications and emergencies requiring ICU admission. Furthermore, strategies for rational admission policies are presented. soliden Tumoren neue Blut-und Lymphgefäße gebildet, die die Grundlage der Energieversorgung für die Tumorzellen sichern. Bei der Behandlung von Krebserkrankungen werden verschiedene Therapieansätze miteinander kombiniert. Direkt gegen den Tumor richten sich eine operative Resektion und die Strahlen-und Chemotherapie. Chemotherapeutika hemmen das Tumorwachstum durch Wirkung auf die Zellteilung. Bei hormonsensitiven Tumoren kommen auch Hormone-bzw. Antihormone zum Einsatz (z. B. Tamoxifen als Antiöstrogen beim Mammakarzinom). Neuere Substanzen führen zu einer Blockade wichtiger Stoffwechselwege innerhalb der Zelle (Signaltransduktionshemmer, z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) oder sind gegen die Gefäßneubildungen im Tumor gerichtet (antiangiogen wirkende Substanzen; [4, 5] ). In jüngster Zeit gewinnt auch die immunspezifische Therapie als weitere Säule der tumorspezifischen Therapie immer mehr an Bedeutung. Hierbei werden Immunzellen wieder in die Lage versetzt, die Tumorzellen, die sonst aufgrund verschiedener Fluchtmechanismen der körpereigenen Abwehr entkommen können, zu attackieren [6, 7] . Bei soliden Tumoren kommt oft eine multimodale Therapie, bestehend aus einer chirurgischen Resektion in Kombination mit einer Radio-und/ oder Chemotherapie, zur Anwendung. Dabei findet meist nach der initialen Tumorexstirpation eine postoperative "adjuvante" Therapie statt. Wird bereits vor der Operation eine systemische The-rapie durchgeführt, spricht man von "neoadjuvanter" Therapie. Die Intention einer neoadjuvanten Chemotherapie, auch häufig in Kombination mit einer Bestrahlung, ist die maximale Reduktion des Tumors. In ausgewählten Fällen wird dieses Vorgehen auch gewählt, um überhaupt eine Operationsmöglichkeit zu schaffen [4] . Bei hämatoonkologischen Erkrankungen steht meistens nur eine Polychemotherapie in Kombination mit einer Bestrahlung im Vordergrund. Einen allgemeinen Überblick über die Prinzipien der modernen Krebstherapie geben . Tab. 1 und 2. Patienten nach chirurgischer Therapie solider Tumoren werden häufig auf anästhesiologisch-operativen Intensivstationen behandelt. Eine aktuelle Untersuchung der Arbeitsgruppe Intensive Care in Hematologic and Oncologic Patients (iCHOP) der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie)/DGIIN (Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin) zeigte eine Stichtagprävalenz von Krebspatienten auf deutschen Intensivstationen von fast 25 % (Kochanek et al. in press). Ähnliche Zahlen finden sich in internationalen Erhebungen [8] . Hierbei stehen meist eine postoperative Überwachung bei multimorbiden Patienten, unmittelbar perioperativ aufgetretene Organdysfunktionen oder primär chirurgisch Die respiratorische Insuffizienz stellt den häufigsten Grund für Intensivaufnahmen bei hämatoonkologischen Patienten dar [11, 12] Intensivmedizin · Onkologie · Notfallmedizin · Hämatologie · Neutropenie · Anästhesie Cancer is one of the leading causes of death worldwide. New targeted and individualized therapies and drugs provide a survival benefit for an increasing number of patients, but can also cause severe side effects. An increasing number of oncology patients are admitted to intensive care units (ICU) because of cancer-related complications or treatmentassociated side effects. Postoperative care, respiratory distress and sepsis are the leading causes for admission. Tumor mass syndromes and tumor lysis may require urgent treatment. Traditional anticancer chemotherapy is associated with infections and immunosuppression. Newer agents are generally well-tolerated and side effects are mild or moderate, but overwhelming inflammation and autoimmunity can also occur. Cellular treatment, such as with chimeric antigen receptor modified T-cells, monoclonal and bispecific antibodies targeting immune effectors and tumor cells are associated with cytokine release syndrome (CRS) with hypotension, skin reactions and fever. It is related to excessively high levels of inflammatory cytokines. Immune checkpoint inhibitors can lead to immune-related adverse events (IRAEs), such as colitis and endocrine disorders. Noninfectious respiratory complications, such as pneumonitis can also occur. Recent studies revealed that short-term and medium-term survival of cancer patients is better than previously expected. In this review article we summarize diagnostic and treatment strategies for common life-threatening complications and emergencies requiring ICU admission. Furthermore, strategies for rational admission policies are presented. Intensive care · Oncology · Emergency medicine · Hematology · Neutropenia · Anesthesiology coplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) sowie der Antigenbestimmung aus dem Urin ( Hier sollte eine enge Rücksprache mit einem Infektiologen [14, 15] erfolgen. Zur Sicherstellung der Oxygenierung scheint ein limitierter Therapieversuch mit nichtinvasiver Ventilation (NIV) oder "high-flow oxygen" (NFNC) gerechtfertigt [10] . Kommt es hierunter jedoch nicht zu einer Besserung oder sogar zu einer Verschlechterung der respiratorischen Situation, sollten binnen kurzer Zeit rechtzeitig eine endotracheale Intubation und invasive Beatmung durchgeführt werden. Eine unnötig herausgezögerte Intubation führt zu einer Prognoseverschlechterung [16] . Patienten mit malignen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, eine Sepsis zu erleiden [8] . Aufgrund der anzunehmenden Immunsuppression durch Therapie und Tumorerkrankung ist gezielt auch nach sonst eher seltenen Krankheitserregern zu fahnden. Bei ca. 30 [17] . Zur Diagnosesicherung und Erregeridentifizierung ist, wie im Abschn. "Respiratorische Insuffizienz" beschrieben, umfangreiches Material zu gewinnen und aufzuarbeiten. Prokalzitonin (PCT) scheint auch bei neutropenischen Patienten mit Fieber in der Lage zu sein, infektiöse von nichtinfektiösen Ursachen zu unterscheiden. Dabei sollte jedoch beachtet werden, dass bei neutropenischen Patienten die PCT-Induktion reduziert sein kann [18] . Zum Ausschluss schwerer bakterieller Infektion sollten daher niedrigere Grenzwerte (z. B. 0,1-0,25 ng/ml) angesetzt werden bzw. die Dynamik des PCT-Verlaufs beobachtet werden [19] . Gerade bei schweren Verläufen mit massiver Inflammation (auch postoperativ) und/oder Multiorganversagen werden hingegen auch sehr hohe PCT-Werte beobachtet. Eine Steuerung der Länge der antibiotischen Therapie mit PCT kann für diese Patienten derzeit nicht empfohlen werden, da hierzu keine intensivmedizinischen Studien vorliegen. Systemische Pilzinfektionen können ebenfalls zu erhöhten Konzentrationen von PCT führen. Häufig erreichen die gemessenen Werte jedoch nicht die Höhe wie bei einer bakteriellen Sepsis. Da-her sollte bei klinischem Verdacht auf eine Sepsis und nur moderat erhöhtem PCT oder auch bei unter Therapie nichtabfallendem PCT an eine Pilzinfektion gedacht werden [20] . Bei Autoimmunerkrankungen besitzen signifikant erhöhte PCT-Konzentrationen eine ausreichende Genauigkeit für systemische Infektionen, unabhängig davon, ob eine immunsuppressive Therapie oder Kortikosteroide eingesetzt werden [21] . Ebenso führen auch Tumorerkrankungen nicht zu einer relevanten PCT-Erhöhung, solange nicht sekundäre Infektionen oder eine systemische Inflammation hinzutreten. Lediglich für das C-Zell-Karzinom der Schilddrüse sind erhöhte PCT-Konzentrationen beschrieben [22] , sowie in seltenen Fällen beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Insbesondere beim neutropenischen Patienten mit Fieber ist therapeutisch die unverzügliche Verabreichung eines geeigneten Antibiotikums von herausragender Bedeutung [15] . Empfohlen wird bereits initial eine Therapie mit Meropenem, Imipenem/Cilastatin oder Piperacillin/Tazobactam. Bei Verdacht auf eine Infektion mit resistenten Erregern muss die Therapie dem Resistogramm gemäß angepasst werden. Durch Bestrahlungen im Kopf-Hals-Bereich können Fibrosierungen im Bereich der Trachea auftreten, die das Atemwegsmanagement deutlich erschweren. Darüber hinaus können zahlreiche Chemotherapeutika und/oder Bestrahlung zu Lungenschädigungen führen. Am bekanntesten ist die radikalvermittelte Toxizität durch Bleomycin. Bis zu 20 % der Patienten entwickeln im Verlauf eine Pneumonitis. Sekundäre Fibrosierungen können noch Jahre später entstehen. Die pulmonalen Schädigungen durch Bleomycin werden durch erhöhte inspiratorische Sauerstoffkonzentrationen begünstigt, sodass mit den niedrigsten möglichen Konzentrationen im Rahmen einer perioperativen Versorgung oder Intensivtherapie zu arbeiten ist. Eine Steroidgabe kann den Verlauf günstig beeinflussen [4] . Auswirkungen auf das respiratorische System sind auch häufige Nebenwirkungen einer Strahlentherapie und auch Bestandteil der "immune-related adverse events" (irAE) moderner individualisierter Krebstherapien [27] . Viele Chemotherapeutika sind nierentoxisch. Eine sorgfältige Überwachung der Retentionsparameter, Hydrierung und Vermeidung weiterer nephrotoxischer Medikamente ist daher wichtig. So prädisponiert Cisplatin z. B. zu Niereninsuffizienz und Hypomagnesiämie. Eine Besonderheit von Cyclophosphamid ist die Induktion eines Syndroms der inadäquaten ADH-Ausschüttung (SIADH) durch einen direkten Effekt auf die Nierentubuli sowie eine hämorrhagische Zystitis [4] . Die modernen Krebstherapien beinhalten immer öfter zielgerichtete Interventionen durch spezifische Antikörper gegen Tumorzellantigene wie das B-Lymphozyten-Antigen CD20 und den "epidermal growth factor receptor" (Rituximab, Cetuximab), angiogenetische Faktoren wie "vascular endothelial growth factor" (Bevacizumab) oder durch Hemmung der Tyrosinkinase (Imatinib). Inhibitoren wurden mittlerweile für eine Vielzahl von hämatologischen und auch soliden Tumoren entwickelt und können vom Patienten oral eingenommen werden. Neueste Entwicklungen beinhalten die bispezifischen Antikörper (BAB), speziell modifizierte und auf Tumorantigene ausgerichtete T-Zellen ("chimeric antigen receptor", CAR) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren [7] . Diese modernen zielgerichteten Substanzen führen zur Elimination der Tumorzellen durch Aktivierung des Immunsystems oder Reduktion der Immuntoleranz des Tumorgewebes. Generell sind diese gut verträglich, es können jedoch auch schwere Nebenwirkungen auftreten. Das Nebenwirkungsprofil dieser neueren Substanzen unterscheidet sich von denen einer klassischen Chemotherapie. Klinisch stehen Symptome einer systemischen Inflammationsreaktion (SIRS), einer respiratorischen Insuffizienz mit Pneumonitis, zentralnervöse Symptome und kardiovaskuläre Komplikationen im Vordergrund. Aufgrund der Vielzahl an eingesetzten Substanzen und der komplexen immunologischen Wirkungen und Interaktionen ist frühzeitig ein versierter Hämatoonkologe in die interdisziplinäre Behandlung einzubeziehen [27] . Einen schnellen Überblick zu möglichen Nebenwirkungen von Chemotherapeutika ermöglichen Internetressourcen, wie die Webseite des National Cancer Institute [28] . Therapiebedingte systemische Inflammationsreaktionen treten oft zu Beginn einer Therapie mit Antikörpern oder CAR-Zellen auf, sodass eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zu einer echten anaphylaktischen Reaktion schwierig sein kann. Die Therapie ist dabei jedoch ähnlich. Auch Schmerzsyndrome und Fieber kommen vor [27] . Hierbei spielen extreme Anstiege von Interleukin-6 pathophysiologisch eine besondere Rolle. Die Mehrzahl der Patienten spricht gut auf eine symptomatische Therapie mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und eine antipyretische Therapie an. Schwere und potenziell tödliche "cytokinerelease syndromes" (CRS) kommen v. a. im Rahmen einer Therapie mit CAR-T-Zellen vor. Hypotensionen konnten bei 40 %, Hypoxien bei 15 % der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten beobachtet werden. Bei durch ein CRS vital bedrohten Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie wird nach Empfehlungen des National Cancer Institute auch ein Therapieversuch mit einem monoklonalen IL-6-Rezeptor-Antikörper (Tocilizumab) empfohlen. Die Therapie des CRS schwächt die Effizienz einer Immuntherapie und sollte daher dringend unter Einbeziehung eines Hämatoonkologen erfolgen [27] . "Immune-related adverse events" Hierbei handelt es sich um die Nebenwirkung einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und den Anti-PD-1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab. Diese werden heute zur Therapie von metastasierten malignen Melanomen, Lungen-und Nierenzellkarzinomen eingesetzt. Häufig kommt es im Rahmen eines irAE zu Diarrhö, Hepatitis, Kolitis und Endokrinopathien (z. B. Schilddrüse, Hypophyse). Das zeitliche Auftreten und Art der Nebenwirkungen variieren stark in Abhängigkeit von den eingesetzten Substanzen (Übersicht unter [29] [27, 29] . Durch die Diagnose Krebs wird die intensivmedizinische Prognose vieler Patienten häufig falsch eingeschätzt [12] . [37] . Die Festlegung eines erreichbaren Therapieziels und somit auch die Beratung des Patienten oder der Angehörigen während der Willensbildung bzw. Willensermittlung hängen maßgeblich von der gestellten Prognose für den jeweiligen individuellen Patienten ab. Diese Prognosestellung ist häufig schwierig und mit vielen Unsicherheiten behaftet. Um eine Untertherapie, aber auch unnötige und nichtsinnvolle Übertherapien bei diesen Patienten zu verhindern, kann das in . Abb. 2 dargestellte Triage-Modell helfen. Dieses entspricht auch einer Empfehlung einer internationalen Expertenkommission aus dem Jahr 2011 [32, 35] . Nachdem die Prognosestellung auch in erfahrenen Zentren mit großen Unsicherheiten behaftet ist, erscheinen eine frühe initial unlimitierte intensivmedizinische Versorgung und verlaufsgereichte Beurteilung nach 3 bis 5 Tagen in vielen Fällen gerechtfertigt [39] . Ist die Indikation hierfür gestellt worden, gilt es jedoch, in jedem Einzelfall zu prüfen, ob diese auch dem Patientenwillen entspricht. In Abhängigkeit von den lokalen Gegebenheiten kann es auch erforderlich sein, einen Patienten auf die Intensivstation aufzunehmen, um in einer nicht mehr kurativen Situation eine adäquate Symptomkontrolle zu erzielen ("palliative trial"). Cancer statistics Revisiting the hallmarks of cancer Cancer and inflammation: promise for biologic therapy Current cancer therapies -a guide for perioperative physicians Principles and mechanismsofvesselnormalizationforcancerand other angiogenic diseases Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets Current modalities in cancer immunotherapy: immunomodulatory antibodies, CARs and vaccines Characteristics and outcomes of cancer patients in European ICUs Perioperative management of transthoracic oesophagectomies: fundamentals of interdisciplinary care and new approaches to accelerated recovery after surgery Intensive care of hematological and oncologicalpatients: recentchallenges Hematologic and oncologic emergencies Critical care of patients with cancer Acute respiratory distress syndrome in patients with malignancies Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) What's new in diagnosis and antimicrobial therapy of febrile neutropenic patients with lung infiltrates? Noninvasive ventilation in patients with malignancies and hypoxemic acute respiratory failure: a still pending question Acute oncology care: a narrative review of the acute management of neutropenic sepsis and immunerelated toxicities of checkpoint inhibitors Procalcitonin: a useful discriminator between febrile conditions of different origin in hemato-oncological patients The role of procalcitonin in febrile neutropenic patients: review of the literature Could procalcitonin be a predictive biological marker in systemic fungal infections?. Study of 14 cases Serum procalcitonin in systemic autoimmune diseases -where are we now? Calcitonin precursor levels in human medullary thyroid carcinoma International guidelines from the surviving sepsis campaign: 2016 update Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock The tumor lysis syndrome Feasibility of using cetuximab and bevacizumab in a patient with colorectal cancer and terminal renal failure Intensive Care H, Oncological Patients Collaborative G (2017) New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors Risk of cardiac ischemia and arterial thromboembolic events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials Treatmentrelated mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis Managing critically ill hematology patients: time to think differently Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium -a groupe de recherche respiratoire en reanimation onco-hematologique study Survival in solid cancer patients following intensive care unit admission Intensive care of the cancer patient: recent achievements and remaining challenges Intercultural differences in the treatment of severely injured patients with poor prognosis Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel Der hämatologisch-onkologischePatienetaufderIntensivstation The ICU trial: a new admission policy for cancer patients requiring mechanical ventilation Precedents for meaningfulrecovery during treatment in a medical intensive care unit. Outcome in patients with hematologicmalignancy Acute respiratory failure in severe hematologic disorders Outcome of respiratory failure in hematologic malignancy Outcome for cancer patients requiring mechanical ventilation Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematologicmalignancyadmittedtotheintensive care unit for a life-threatening complikation Outcome in noninvasivelyandinvaselyventilatedhematologic patients with acute respiratory failure Short-and long -term outcomes of critically ill paients with cancer and prolonged ICU lengh of stay Case volume and mortality in haematological patients with acute respiratory failure Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine) (2011) Noninvasive versus invasive ventilation for acute respiratory failure in patients with hematologic malignancies: a 5-year multicenter observation survey