key: cord-0005862-hanno2c9 authors: Kabbani, A.-R.; Tergast, T. L.; Manns, M. P.; Maasoumy, B. title: Behandlungsstrategien des akut-auf-chronischen Leberversagens date: 2019-08-28 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-019-00613-x sha: d1d6bc600cd69cac8a57bb2d56a5e15d98a7ae4f doc_id: 5862 cord_uid: hanno2c9 Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is a newly defined syndrome in patients with liver cirrhosis characterized by acute hepatic decompensation (jaundice, ascites, hepatic encephalopathy, bacterial infection and gastrointestinal bleeding), single or multiple organ failure and a high mortality (>15% within 28 days). The affected organ systems include not only the liver but also the circulation, lungs, kidneys, brain and/or coagulation. Pathophysiologically decisive is an uncontrolled inflammation that is induced by specific triggers and on the basis of previously (possibly not diagnosed) compensated as well as already decompensated liver cirrhosis leads to a severe systemic clinical syndrome, ACLF. The course during the first 72 h is decisive for the prognosis. In addition to treatment of the respective organ or system failure, the underlying triggers should be quickly identified and if necessary specifically treated. Often, however, these cannot (no longer) be determined with any certainty, in particular recent alcohol consumption as well as bacterial and viral infections play an important role. A specific treatment for the ACLF is (currently) not established. Some experimental approaches are currently being tested, including administration of granulocyte colony-stimulating factor (GCSF). Additionally, suitable patients should be presented to a liver transplantation center in a timely manner. Der Begriff ACLF wurde in der Vergangenheit häufig sehr inkongruent verwendet. In den vergangenen Jahren konnte aber eine zunehmende Vereinheitlichung erzielt werden. Aktuell sind insbesondere noch zwei verschiedene Definitionen gebräuchlich, die sich inhaltlich allerdings erheblich unterscheiden. Bei der Definition der asiatisch-pazifischen Fachgesellschaft (APASL) steht v. a. das Leberversagen im Vordergrund. Eine Leberzirrhose muss zur Erfüllung der Kriterien nicht vorliegen [66] . Die hierzulande mehrheitlich verwendete Definition des CLIF-Konsortiums der europäischen Fachgesellschaft (EASL) begreift das ACLF eher als Systemerkrankung bei dem neben ei-ner hepatischen Dekompensation ausgelöst durch einen spezifischen Trigger (z. B. Alkohol oder Infektion) in der Regel mindestens ein extrahepatisches Organsystem mitbetroffen sein muss. Obligat ist zudem das Vorliegen einer Leberzirrhose zur Abgrenzung vom akuten Leberversagen [18] . Die zu Beginn stehende hepatische Dekompensation ist definiert als das Neuauftreten bzw. Zunehmen von Aszites, das Auftreten einer gastrointestinalen Blutung, hepatischen Enzephalopathie oder aber einer bakteriellen Infektion. Bei der Beurteilung eines Organversagens wird CLIF-SOFA, eine speziell für Patienten mit Leberzirrhose adjustierte Variante von SOFA oder der vereinfachte CLIF-C-Organ-Failure-Score verwendet [36] . Die zu evaluierenden Kategorien sind hierbei Leber, Niere, hepatische Enzephalopathie, Koagulopathie, Kreislauf und Atmung (. Tab. 1; Organversagen kursiv). Ein ACLF liegt vor, wenn mindestens zwei dieser Organsysteme die Kriterien für ein Organversagen erfüllen oder bei einem Einorganversagen zusätzlich entweder eine milde Nierendysfunktion oder milde Enzephalopathie bestehtoderabereinisoliertes Nierenversagen vorliegt. In all diesen Fällen liegt die 28-Tages-Mortalität bei mindestens 15 % (. Tab. 2). Kritisiert wird an den europäischen ACLF-Kriterien, dass rein extrahepatische Komplikationenohne eine Verschlechterung der Leberfunktion für die Diagnose formal ausreichen können (z. B. Infektion + Nierenversagen). Basierend auf der Anzahl versagender Organsysteme kann das ACLF in 3 Schweregrade eingeteilt werden, die eine genauere Einschätzung der 28-Tages-und 90-Tages-Mortalität ermöglicht (. Tab. 3). Eine noch differenziertere Prognoseabschätzung gelingt mit dem CLIF-C-ACLF-Score. Dieser berücksichtigt neben dem jeweiligen Organversagen das Alter und die Leukozytenzahl [36] . Für die Kalkulation kann ein Online-Rechner verwendet werden (clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx). Für intensivmedizinische Patienten eignet sich zusätzlich ein laktatadjustierter CLIF-C-ACLF-Score mit entsprechend präziserer Abschätzung der 28-Tages-Mortaliät als der konventionelle CLIF-C-ACLF-Score: Insbesondere ist das Laktat als unabhängiger Prädiktor auch bei niedrigen Spiegeln (ab 2 mmol/l) gut geeignet, um bereits frühzeitig Aussagen zu Organdysfunktion und Mortalität zu machen, wie eine kürzlich erschienene europäische multizentrische Studie ergab [16] . [66] . Auf die oben beschriebenen "Trigger" folgt im Falle eines ACLF eine im Detail noch unzureichend verstandene überschießende Inflammation ("Zytokin-und Eicosanoidsturm"). So wurden bei ACLF signifikant höhere Zytokinlevel (CRP, Leukozyten, IL-6, IL-8 u. a.) als bei einer reinen hepatischen Dekompensation dokumentiert [14] . Das Ausmaß der Inflammation korreliert wiederum mit der Mortalität. CRP und Leukozyten sind beispielsweise auch unabhängig vom Vorliegen einer Infektion bei ACLF negative Prognosemarker [54] . Die überschießende Inflammation kann sowohl durch exogene als auch durch endogene Faktoren induziert und/oder weiter unterhalten werden: Als exogene Trigger lösen im Besonderen Bakterien durch direkte Virulenzfaktoren wie auch durch "pathogen-associated molecular patterns" (PAMP), durch funktionelle bzw. strukturelle Merkmalerkennung, eine proinflammatorische Signalkaskade aus. Die gestörte intestinale Barriere ("leaky gut") aufgrund einer portalen Hypertension stellt die Grundlage für eine intestinale bakterielle Translokation dar. Die regelhaft zu beobachtenden Veränderungen des intestinalen Mikrobioms bei chronischen Lebererkrankungen (u. a. verminderte Diversität) können sich hierfür zusätzlich begünstigend auswirken. Zugleich tragen auch endogene -"sterile" -Auslöser zur Signalkaskade bei: Endogene Induktoren werden als "damage-associated molecular patterns" (DAMP) bezeichnet und umfassen Moleküle, die von nekrotischen Zellen und Produkten des extrazellulären Matrixabbaus freigesetzt werden und schließlich andere inflammatorische Signalwege auslösen bzw. weiter verstärken [55] . Eine etablierte spezifische Therapie des ACLF z. B. zur Kontrolle der Inflammation existiert aktuell (noch) nicht. Im Zentrum der Behandlung steht daher die bestmögliche Therapie des jeweiligen Organversagens und der hepatischen Dekompensation sowie der schnellen Elimination des auslösenden Triggers (. Tab. 3). Die ersten 72 h nach Diagnosestellung sind für den weiteren Verlauf von ganz wesentlicher prognostischer Bedeutung [18] . Nach persönlicher Ansicht der Autoren sollte bei einem ACLF Grad 1 die Aufnahme auf eine Intermediate-Care-Station erwogen werden, falls eine entsprechende Infrastruktur besteht. Bei einem ACLF Grad 2 und/ oder einem Versagen in den Kategorien "Atmung", "Kreislauf " oder "Gehirn" ist in der Regel eine intensivmedizinische Überwachung indiziert. Geeignete Patienten sollten frühzeitig auch einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. ACLF-Patienten (v. a. in fortgeschrittenen Stadien) haben nach erfolgter Lebertransplantation zwar eine höhere Mortalität als Patienten ohne ACLF [47, 53] , zugleich zeigen multizentrische, retrospektive Daten ein wesentlich höheres 1-Jahres Überleben (83,9 % vs. 7,9 %) transplantierter ACLF-Grad-3-Patienten gegenüber den Nichttransplantierten [18] . Basierend auf einer prospektiven Studie von Gustot et al., mit geringer Anzahl von Intensivpatienten, wird in den aktuellen europäischen Leitlinien -mit schwächerem Empfehlungsgrad -bei ACLF-Patienten mit einem (mind.) 4-fach-Organversagen und erst nach adäquater 1-wöchiger intensivmedizinischer Therapie ohne Transplantatoption ein palliativmedizinisches Vorgehen empfohlen [18, 32] Akut-auf-chronisches Leberversagen · Leberzirrhose · ACLF · Hepatische Dekompensation · Leberversagen Treatment strategies for acute-on-chronic liver failure Abstract Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is a newly defined syndrome in patients with liver cirrhosis characterized by acute hepatic decompensation (jaundice, ascites, hepatic encephalopathy, bacterial infection and gastrointestinal bleeding), single or multiple organ failure and a high mortality (>15% within 28 days). The affected organ systems include not only the liver but also the circulation, lungs, kidneys, brain and/or coagulation. Pathophysiologically decisive is an uncontrolled inflammation that is induced by specific triggers and on the basis of previously (possibly not diagnosed) compensated as well as already decompensated liver cirrhosis leads to a severe systemic clinical syndrome, ACLF. The course during the first 72 h is decisive for the prognosis. In addition to treatment of the respective organ or system failure, the underlying triggers should be quickly identified and if necessary specifically treated. Often, however, these cannot (no longer) be determined with any certainty, in particular recent alcohol consumption as well as bacterial and viral infections play an important role. A specific treatment for the ACLF is (currently) not established. Some experimental approaches are currently being tested, including administration of granulocyte colony-stimulating factor (GCSF). Additionally, suitable patients should be presented to a liver transplantation center in a timely manner. Acute on chronic liver failure · Liver cirrhosis · ACLF · Hepatic decompensation · Liver failure erscheint. Die Entscheidung, ab wann ein palliativmedizinisches Vorgehen begonnen werden soll, sollte individuell mit Bewertung (u. a. Erfolgswahrscheinlichkeit weiterer Maßnahmen) durch die einzelnen Beteiligten (Selbstreflexion Behandlungsteam, Selbstreflexion Stellvertreter bzw. Angehörige und Patientenwille) in einer möglichst gemeinsa-men Entscheidungsfindung stattfinden [57] . [18, 31] . Neben kristalloidem Volumenersatz, ggf. Katecholamintherapie, sollte situationsbezogen auch eine erweiterte Gerinnungsdiagnostik erfolgen. Eine Transfusion sollte in der Regel restriktiv erst ab einem Hb <7 g/dl erfolgen. Eine liberalere Strategie (ab Hb <9 g/dl) war in einer randomisierten Studie mit einem Überlebensnachteil assoziiert [81] . Bezüglich der Indikation zur (Schutz-)Intubation bestehen keine klaren Empfehlungen. Eine generelle Schutzintubation scheint allerdings nicht sinnvoll zu sein. Prospektiv-randomisierte Daten zur Schutzintubation bei GI-Blutung sind allerdings nicht verfügbar. Retrospektive Analysen zeigen zumindest weder einen Überlebensvorteil noch eine verringerte Rate an Aspirationspneumonien infolge einer Intubation [42] . In einer Fall-Kontroll-Studie an über 200 Patienten mit schwerer GI-Blutung zeigte sich in der Gruppe der elektiv Intubierten eine höhere Rate unerwünschter kardiopulmonaler Ereignisse (was als kombiniertes Outcome mit u. a. Pneumonien, Lungenödemen und ARDS definiert wurde; [34] ). Insbesondere zeigte sich ein großer Unterschied in Bezug auf das Auftreten von Pneumonien (Intubation 14,0 % vs. Nichtintubation 2,0 %). Patienten mit respiratorischer Insuffizienz wurden hier allerdings nicht berücksichtigt. Ferner bestand ein durchschnittlicher GCS-Wert von 14,7 Punkten, sodass ausdrücklich keine Aussage bezüglich mental bereits eingeschränkten Patienten getroffen werden kann. In der deutschen Leitlinie wird lediglich eine "Kann"-Empfehlung zur Schutzintubation ausgesprochen, sofern ein deutlich erhöhtes Aspirationsrisiko vermutet wird. Nach Ansicht der Auto-ren erscheint eine Intubation sinnvoll, wenn eine aktive Hämatemesis, signifikante Enzephalopathie oder Agitation vorliegt. Dies deckt sich auch mit den Empfehlungen der europäischen Leitlinie [39] . Zusätzlich sind ein Koma oder ein V. a. eine Atemwegsverlegung sichere Intubationskriterien. Auch bei V. a. eine variköse Blutung scheint initial die Bolusgabe eines PPI (bspw. Pantoprazol 80 mg i.v.) sinnvoll, da bis zu 50 % aller oberen gastrointestinalen Blutungen bei Patienten mit Leberzirrhose nicht varikös bedingt sind [18, 31] . Bestätigt sich eine rein variköse Blutungsquelle ist allerdings eine längerfristige PPI-Gabe nicht indiziert, da sie eine erneute Ösophagusvarizenblutung weder verhindern noch günstig beeinflussen. Eine kurzzeitige Gabe reduziert die Größe von Postligaturulzera und kann daher erwogen werden [18, 31] . Bei V. a. eine Varizenblutung ist umgehend (bereits vor der Endoskopie) eine i.v.-Therapie mit vasoaktiven Substanzen einzuleiten, die zu einer Vasokonstriktion im Splanchnikusgebiet führen. Hierfür stehen Terlipressin, Somatostatin und Octreotid zur Verfügung. Die drei Substanzen sind bezüglich der Blutungskontrolle, Häufigkeit von Rezidivblutung sowie Letalität gleichwertig [67] . Bei gesicherter Varizenblutung sollte die i.v.-Therapie zur Verhinderung einer Rezidivblutung für insgesamt 5 Tage fortgesetzt werden, um eine frühe Reblutung zu verhindern [18] . Eine frühere Arbeit konnte nach einer endoskopischen Varizenbehandlung bei Varizenblutung eine passagere Portaldruckerhöhung auch 5 Tage nach der Blutung messen [5] . Insbesondere bei schlechter Verträglichkeit kann aber auch eine kürzere Gabe über lediglich 72 h erwogen werden [6] . Terlipressin sollte initial als Bolus und idealerweise im Verlauf kontinuierlich verabreicht werden: Die kontinuierliche Gabe hat selbst in der geringeren Dosis einen stabileren portaldrucksenkenden Effekt als die repetitive i.v.-Gabe und eine geringere Nebenwirkungsrate [12] . Häufigere Nebenwirkungen sind abdominelle Beschwerden wie Diarrhöen, Überwässerung und kardiovaskuläre Ischämien; die Therapieabbruchquote, insbesondere aufgrund kardiovaskulärer Effekte, liegt bei 20 %. In diesem Zusammenhang ist Vorsicht bei Patienten mit Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder schwerem Asthma bronchiale geboten, sodass sowohl das Schreiben eines Elektrokardiogramms vor Beginn der Therapie als auch ein kontinuierliches Monitoring unter Therapie erforderlich ist [18, 26] . Von entscheidender Bedeutung ist ferner eine sofortige antiinfektive Therapie (z. B. Cephalosporine der dritten Generation) in der Regel über 7 Tage. Bei ca. 50 % der Patienten mit Ösophagusvarizenblutungen lassen sich bakterielle Infektionen nachweisen, die häufig den Trigger der Blutung darstellen [7] . Die antiinfektive Therapie verbessert die Blutungskontrolle sowie das Überleben und reduziert die Rate an Rezidivblutungen [18, 31] . Die gastroskopische Diagnostik und Therapie sollten zeitnah (innerhalb der ersten 12 h) nach hämodynamischer Stabilisierung erfolgen [18, 31] . Trotz optimaler Therapie entwickeln bis zu 15 % der Patienten Rezidivblutungen [18, 31] . Bei Hochrisikopatienten (Child-Pugh B + aktive Blutung in der Screening-Endoskopie oder Child-Pugh C < 14 Punkte) kann primär ein "early TIPSS" (innerhalb der ersten 24-72 h) erwogen werden [25] . Spätestens sollte dies bei früher Rezidivblutung erfolgen [18] . Überbrückend können bei schweren Blutungen lokale Maßnahmen zur Blutstillung wie Ballontamponaden (Sengstaken-und/oder Linton-Sonde) sowie selbstexpandierende Metallstents eingesetzt werden [31] . +/- +/- +/- +/- z n e i z i f f u s n i r e b e L Die Entwicklung einer Leberzirrhose geht mit Dysfunktionen verschiedener Bestandteile des Immunsystems einher. Hierdurch erklärt sich eine 4-bis 5-fach erhöhte Inzidenz von bakteriellen Infektionen. Gleichzeitig ist die Mortalität im Falle einer bakteriellen Infektion bei Patienten mit Leberzirrhose 4-fach erhöht [4] . Bakterielle Infektionen sind der häufigste Trigger für ein ACLF und gleichzeitig mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert [23] . Die häufigste Infektion ist die spontane bakterielle Peritonitis (SBP). Absolut essenziell ist eine schnelle und effektive antiinfektive Therapie [23] . Die Mortalität steigt um 3 %/h Verzögerung in der Diagnose. Gängige klinische und laborchemische Zeichen einer Infektion fehlen häufig [18] . Eine umgehende diagnostische Parazentese ist daher bei jeder aszitischen Dekompensation notfallmäßig indiziert. Einschränkungen der globalen Gerinnungsparameter oder eine Thrombopenie sind hierbei keine Kontraindikationen und dürfen die Diagnose nicht verzögern [28] . Bei der Auswahl der geeigneten Therapie muss bei der SBP ebenso wie bei anderen bakteriellen Infektionen das Risiko für multiresistente Erreger berücksichtigt werden [18, 23] . Durch eine bestehende antibiotische Prophylaxe mitNorfloxacin ist eine höhere Rate an multiresistenten Erregern bei Leberzirrhosepatienten allerdings nicht zu befürchten [60] . Neben der obligatorischen Abdeckung gramnegativer Erreger sollte dies nach einer kürzlich zurückliegenden Intervention (z. B. Aszitesdrainage) auch eine sichere grampositive Abdeckung umfassen [59] . . Abb. 3 stellt einen an unseren eigenen aktuellen Zentrumsstandard und die aktuellen Empfehlungen der EASL angelehnten Therapiealgorithmus dar. Daten aus unserer eigenen Kohorte legen zudem nahe, dass eine hoch dosierte PPI-Therapie (>40 mg/Tag) die Prognose bei einer SBP signifikant verschlechtert [73] . Wahrscheinlich ist dies durch Veränderungen des Mikrobioms und konsekutiv des Keimspektrums bei der SBP bedingt. Die Indikation für eine langfristige PPI-Gabe bei Patienten mit Leberzirrhose v. a. für die Hochdosistherapie sollte streng gestellt und regelmäßig überprüft werden [18] . Besondere Bedeutung hat weltweit die Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion. Patienten mit chronischer HBV-infektion können im Rahmen von Veränderungen der Immunkontrolle "Flares" (= steigender HBV-Titer mit deutlichem Transaminasenanstieg) entwickeln. Diese Flares sind häufige Ursachen einer hepatischen Dekompensation mit ggf. nachfolgendem ACLF, können allerdings auch spontan sistieren [22] . Patienten mit Leberzirrhose sollten bei nachweisbarer HBV-DNA daher stets einer antiviralen Therapie zugeführt werden. Ist bereits ein ACLF eingetreten, ist die Behandlung deutlich schwieriger. Die wenigen Studien zur Nukleosid-bzw. Nukleotidanalogatherapie bei Patienten mit HBV-assoziiertem ACLF zeigen zwar keine ganz einheitlichen Ergebnisse, die beiden einzigen randomisiert-kontrollierten Studien hierzu präsentieren allerdings ein deutliches verbessertes (3-Monats-)Überleben [18, 22] . Zu bemerken ist, dass bei starker Immunsuppression (z. B. bei Rituximabgabe) lebensgefährliche HBV-Reaktivierungen selbst bei Patienten mit sog. "ausgeheilter" HBV-Infektion (Anti-HBs positiv und Anti-HBc positiv) auftreten können [44] . Vor jeder immunsuppressiven Therapie (u. a. auch Chemotherapien) muss jeder Patient auf HBV untersucht werden. Bei Anti-HBc-positiven Patienten sollte die aktuelle Leitlinie zum weiteren Prozedere geprüft und im Zweifel stets ein Hepatologe hinzugezogen werden [22] . Zunehmende Bedeutung gewinnt in den vergangenen Jahren die Hepatitis E insbesondere durch eine erhöhte Testung auf HEV. Bei durch HEV getriggertem ACLF kann nach gründlicher Risiko-Nutzen-Abwägung eine experimentelle Behandlung ("off label") mit Ribavirin versucht werden [19] . Bedingt durch eine ausgeprägte Vasodilatation im Splanchnikusgebiet weisen viele Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose eine hyperdyname Kreislaufsituation auf. Hieraus resultiert eine relative Hypovolämie und in fortgeschrittenen Stadien eine Hypotonie mit drohender Organminderperfusion. Bei ACLF kommt es erschwerend zu einer zusätzlichen Vasodilatation durch die ausgeschütteten Zytokine. Bei hämodynamisch instabilen Patienten soll in Analogie zum septischen Schock ein mittlerer arterieller Blutdruck von >60 mm Hg angestrebt werden. Patienten sollten zur Plasmaexpansion initial und in erster Linie Kristalloide erhalten [18, 56] , hier sollte bei Volumendepletion mit 10-20 ml/kg begonnen werden [24] . Der Volumenstatus sollte dynamisch beurteilt werden; insbesondere sollte allerdings bei deutlichen Zeichen der Volumenüberladung (ausgeprägte Ödeme und/oder Aszites, zentralvenöser Druck [ZVD] >12 mm Hg) die Volumentherapie beendet werden. Hierzu eignen sich neben dem Basismonitoring (arterielle Blutdruckmessung, ZVD) auch klinische Methoden (Raise-leg-Test, "stroke volume variation"), Echokardiographie oder die minimal-invasive Messung des Herzindex [56, 83] . Eine Gabe von Humanalbumin erscheint zunächst aus theoretischen Überlegungen (u. a. antioxidative Wirkung, Reduktion bakterieller Bindungsprodukte, Anhebung des bereits reduzierten Serumalbuminspiegels, Ersatz des häufig in der Proteinstruktur geschädigten Patientenalbumins) interessant [37] . Ganz aktuell wird intensiv diskutiert, ob gar eine langfristige wöchentliche Gabe bei stabilen Zirrhosepatienten sinnvoll ist, da dies in einer kürzlich publizierten Studie sowohl Mortalität als auch die Rate an hepatischen Dekompensationen deutlich senkte [9] . Beim ACLF liegen allerdings keine systematischen Daten zum Nutzen einer Humanalbumingabe vor. Eine eindeutige Indikation besteht im Rahmen eines hepatorenalen Syndroms (s. Abschn. "Niere") nach großvolumiger Parazentese (ab 5 l; 8 g Albumin je Liter Aszites) zur Prävention einer postparazentesischen Kreislaufdysfunktion und bei einer spontanen bakteriellen Peritonitis (1,5 g/kg an Tag 1 gefolgt von 1 g/kg an Tag 3; [18] ). Bei Patienten mit SBP und bestimmten Risikofaktoren (Bilirubin >4 mg/dl oder Kreatinin >1 mg/dl) reduziert die zusätzliche Gabe von Humanalbumin das Risiko für eine AKI und verbessert die Prognose [71] . Ein "benefit" bei anderen Infektionen außer der SBP konnte bislang nicht nachgewiesen werden [75] . Die Katecholamintherapie unterscheidet sich zumeist nicht von Patienten ohne Leberzirrhose bzw. ohne ACLF. Der negative Effekt nichtselektiver β-Blocker (NSBB) auf die Hämodynamik von Patienten mit Leberzirrhose wird aktuell kontrovers diskutiert. Ein ACLF per se ist jedoch kein Grund, einen NSBB abzusetzen, da gezeigt werden konnte, dass die Einnahme eines NSBB mit einem verbesserten Kurzzeitüberleben assoziiert ist [52] . Beendet werden sollte die NSBB-Therapie jedoch bei Auftreten einer schweren Hypotension (spätestens ab einem MAD <65 mm Hg) und/oder Nierenfunktionsstörung (ab einer AKI Grad 1a; s. Abschn. Niere; [18, 74] [50] ). Das empfohlene therapeutische Vorgehen richtet sich nach dem vorliegenden AKI-Stadium (. Abb. 4) . Es werden die AKI-Stadien 1(a/b)-3 unterschieden (. Tab. 4; [18] ). Bei AKI 1a steht zunächst die Elimination von Risikofaktoren für die Nierenschädigung im Vordergrund. Bei AKI 1b-3 sollten zusätzlich sämtliche Diuretika pausiert und eine Volumenexpansion mit Albumin (1 g/kg) über 2 Tage initiiert werden. Im Gegensatz zu den KDIGO-Kriterien wird die Urinproduktion aus folgenden Gründen nicht berücksichtigt: 1. Hohe Prävalenz oligurischer Patienten aufgrund der Natriumretention; 2. erhöhte Urinproduktion durch Diuretika; 3. unzuverlässige Urinbilanzierung auf Normalstationen [2, 18] . Sollte es auch hierunter nicht zu einem Therapieansprechen kommen, so muss evaluiert werden, ob die Kriterien eines hepatorenalen Syndroms (HRS) erfüllt sind (. Abb. 3) . Hierbei gilt es zu beachten, dass sich die Definitionen 2018 geändert haben: Die Definition von HRS Typ 1 bzw. HRS Typ 2 wurde nun durch die Begriffe HRS-AKI (entspricht der Definition von HRS Typ 1) und NAKI/Non-AKI-HRS (Kriterien eines HRS erfüllt, aber nicht die einer AKI) erneuert [18] . Die klassische Definition des HRS wurde zunehmend verlassen, da die Vorstellung des Pathomechanismus sich in den letzten Jahren geändert hat. Ging man früher davon aus, dass es sich beim HRS um ein funktionelles Nierenversagen im Rahmen einer makrozirkulatorischen Dysfunktion handelt, so gilt heute eine zusätzliche inflammatorische Komponente als wahrscheinlich. In mehreren Studien wurden verschiedene Zytokine und Chemokine mit dem Auftreten eines Nierenversagens bei Leberzirrhose in Verbindung gebracht [68] . Darüber hinaus wurde die alte Definition verlassen, da beispielsweise die Diagnose eines HRS Typ 1 erst ab einem Cut- Bei HRS-AKI sollte die Therapie mit einem Vasokonstriktor wie Terlipressin oder Noradrenalin begonnen werden. Da die Therapie mit Vasokonstriktoren zu Ischämien und kardiovaskulären Ereignissen führen kann, sollte vor Initiierung der Therapie eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Evaluation stattfinden. Eine kontinuierliche Gabe sollte bevorzugt werden (s. Abschn. "Akute gastrointestinale Blutung"). Mit Terlipressin gibt es in diesem Zusammenhang mehr Daten, die den positiven Nutzen in Bezug auf eine Verbesserung der Nierenfunktion und Verbesserung des Überlebens belegen, als bei Noradrenalin. Sobald eine Hämodialyse erforderlich wird, ist die Prognose erheblich eingeschränkt. Hier sollte die Gesamtprognose des Patienten (Option für Lebertransplantation) beim weiteren Vorgehen berücksichtigt werden [18] . Alle ACLF-Patienten mit einem Glasgow-Coma-Scale-Wert von <8 Punkten und/oder einer Enzephalopathie ab West-Haven-Grad 3 oder 4 sollten niedrigschwellig zur Atemwegssicherung endotracheal intubiert werden [65] ; daneben gelten speziellere Empfehlungen im Rahmen gastrointestinaler Blutungen (s. Abschn. "Akute gastrointestinale Blutung"). Bei der respiratorischen Insuffizienz sind neben lungenparenchymatösen Ursachen (u. a. Pneumonie) extrapulmonale Gründe (u. a. hepatischer Hydrothorax, ausgeprägter Aszites) und leberspezifische Komplikationen (hepatopulmonales Syndrom) zu berücksichtigen. Für die Analgosedierung sollten Benzodiazepine aufgrund des verzögerten hepatischen Abbaus eher vermieden [33, 72] ). Medikamentös refraktären Verläufen liegen nicht selten spontane portosystemische Shunts zugrunde: Eine Coil-Embolisation der entsprechenden Shunts kann in diesen Fällen zu einer deutlichen Symptomreduktion führen [45, 49] . Der Ernährungsstatus ist bei der Betrachtung der HE von besonderer Bedeutung: Eine Sarkopenie gilt als Risikofaktor für das Auftreten einer HE, da die Muskulatur eine wichtige Rolle bei der Elimination von Ammoniak spielt. Durch die Glutamat-Ammonium-Ligase kann beispielsweise Ammonium unter ATP-Verbrauch auf Glutamat übertragen und somit neutralisiert werden [13] . Die Ernährung von Patienten mit Leberzirrhose sollte überdies vor allem Proteine aus Gemüse und Milchprodukten enthalten [20] . Die Ernährung kritisch kranker ACLF-Patienten auf der Intensivstation unterscheidet sich grundsätzlich nicht von entsprechenden Nicht-ACLF-Patienten (schwere Sepsis bspw. [17] ). Ein besonderes Augenmerk ist allerdings auf die sehr häufig vorbestehende Mangelernährung bei Leberzirrhosepatienten (angestrebte Energiezufuhr von 30 bis 35 kcal/kgKG pro Tag) sowie die Sicherstellung der unverzichtbaren Glukosemenge mit engmaschigen Kontrollen (Prophylaxe Hypoglykämie) zu legen. Zudem sollte stets auf eine ausreichende Eiweißzufuhr (1,2-1,5 g/kgKG pro Tag) geachtet werden, da ein Mangel mit einer schlechteren Prognose einhergeht und zusätzlich eine länger liegende Karenz (>12 h) zu einer relevanten Hyperammonämie führen kann [61] . Es besteht zudem ein hoher Empfehlungsgrad für Ernährungslösungen mit verzweigtkettigen Aminosäuren bei vorliegender HE [61, 62] . Patienten, die im Rahmen einer HE III-IV. Grades keine Nahrung oral aufnehmen können, sollten mit einer nasogastralen Sonde ernährt werden. Nach aktueller Datenlage scheint die Anlage kleinlumiger nasogastraler Sonden auch bei Vorliegen von Ösophagusvarizen sicher zu sein [62] . Nach unserer klinikinternen SOP erfolgt nach stattgehabter Ösophagusvarizenblutung mit endoskopischer Behandlung nach anschließendem Hämoglobin-und klinisch stabilem Verlauf -nach einem Tag nicht per oszunächst eine 24-stündige Kost mit kalter Flüssigkeit (in der Regel H2O). Wenn sich hier klinisch und laborchemisch ein stabiler Verlauf ergibt, kann die enterale Therapie (bzw. per os als Breikost für mindestens 1 Woche) fortgesetzt werden. Leberunterstützungsverfahren Plasmapheresetherapien und/oder Plasmaaustauschverfahren gegen Humanalbumin (MARS ® , Prometheus ® ) haben ein gutes Sicherheitsprofil gezeigt, zeigten allerdings in den zwei umfangreichsten randomisiert-kontrollierten Studien, nämlich der europäischen HE-LIOS-sowie der RELIEF-Studie, keine Überlebensvorteile für ACLF-Patienten. Eine Metaanalyse, mit Berücksichtigung u. a. diverser asiatischer Studien mit dementsprechend anderer ACLF-Definition, zeigt zumindest einen Vorteil im Kurzzeitüberleben (Reduktion der Mortalität um ca. 30 % nach 28 Tagen und 3 Monaten) ohne eindeutige Verbesserung des Langzeitüberlebens [69, 72] , sodass sie in den Leitlinien nicht empfohlen werden [18] . Untersucht werden zurzeit bioartifizielle Leberersatzverfahren (ELAD©), welche sich durch die zusätzliche Integration von Hepatozyten in Biokartuschen kennzeichnen. Im prospektiv-kontrollierten Vergleich bei Patienten mit schwerer Alkoholhepatitis konnte gegenüber der Kontrollgruppe allerdings ebenfalls kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden [76] . Ein alleiniges Nierenersatzverfahren ist bei dialysepflichtigem akutem Nierenversagen kurzfristig sinnvoll, als mittel-oder langfristige Option beim hepatorenalen Syndrom allerdings nicht geeignet [84] . Eine ergänzende Indikation kann die schwere hepatische Enzephalopathie darstellen (s. Abschn. "Hepatische Enzephalopathie"). Beim akuten Leberversagen haben sich durch eine Plasmapherese (a.e. aufgrund von immunmodulatorischen Effekten und Toxinelimination) signifikante Überlebensvorteile gezeigt [43] . Entsprechende systematische Studien bei ACLF-Patienten sind aktuell noch nicht abgeschlossen. Hemostatic balance in patients with liver cirrhosis: Report of a consensus conference Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: Revised consensus recommendations of the International Club of Ascites Acuteon-chronic liver failure in cirrhosis Infections in patients with cirrhosis increase mortality fourfold and should be used in determining prognosis Sustained rise of portal pressure after sclerotherapy, butnotbandligation, inacutevaricealbleeding in cirrhosis Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding: A randomized double blind dummy controlled trial Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: A meta-analysis Coagulation failure in patients with Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF) and decompensated cirrhosis: BeyondINR. Hepatology68 Longterm albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): An open-label randomised trial Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades Continuous renal replacement therapy is associated with reduced serum ammonia levels and mortality in acute liver failure Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatmentofhepatorenalsyndrome:Arandomized controlled study Direct molecular and spectroscopic evidence for increased ammonia removal capacity of skeletal muscle in acute liver failure Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure Coagulation parameters and major bleeding in critically ill patients with cirrhosis Lactate improves prediction of short-term mortality in critically ill patients with cirrhosis: A multinational study EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease European Association For The Study Of The Liver (2017) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure: Prevalence, characteristics and impact on prognosis Expandingconsensusinportal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases Granulocyte colony-Stimulating factor mobilizes CD34 cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure S3-Leitlinie "Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom Leitlinie Komplikatio-nenderLeberzirrhose Branchedchain amino acids for people with hepatic encephalopathy Clinical course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis Association of prophylactic endotracheal intubation in critically ill patients with upper GI bleeding and cardiopulmonary unplanned events Hepatische Enzephalopathie Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure Alterations in the functional capacity of albumin in patients with decompensated cirrhosis is associated with increased mortality Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failure Nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) cascade guideline Altered frequencies of dendritic cells and IFN-γ-secreting T cells with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) therapy in acute-on-chronic liver failure Severity of organ failure is an independent predictor of intracranial hypertension in acute liver failure Risk of aspiration pneumonia in suspected variceal hemorrhage: The value of prophylactic endotracheal intubation prior to endoscopy High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial Earlyissuperior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy Coil-assisted retrograde transvenous obliteration (CARTO): An alternative treatment option for refractory hepatic encephalopathy Effects of branched-chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic encephalopathy: A randomized study Impact of acute-on-chronic liver failure on 90-day mortality following a first liver transplantation The rational use of potentially hepatotoxic medications in patients with underlying liver disease Embolization of portosystemic shunts for treatment of medically refractory hepatic encephalopathy Prognostic importance of the cause of renal failure in patients with cirrhosis Decisions on futility in patients with cirrhosis and organ failure Treatment with non-selective beta blockers is associated with reduced severity of systemic inflammation and improved survival of patients with acute-on-chronic liver failure Adult living donor liver transplantation for acute-onchronic liver failure in high-Model for endstage liver disease score patients CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis The pathogenesis of ACLF: The inflammatory response and immune function Grenzen der Sinnhaftigkeit von Intensivmedizin Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis: Results of a randomized, controlled clinical trial Epidemiology and effects of bacterial infections in patients with cirrhosis worldwide S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) in Zusammenarbeit mit der GESKES, der AKE und der DGVS ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease Coagulation failure is associated with bleeding events and clinical outcome during systemic inflammatory response and sepsis in acute-on-chronic liver failure: An observational cohort study Hepatic encephalopathy in patients with acute decompensationofcirrhosisandacute-on-chronic liver failure Acuteon-chronic liver failure: Consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Lack of difference among terlipressin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage Prevention of acute kidney injury in a rodent model of cirrhosis following selective gut decontamination is associated with reduced renal TLR4 expression Survival benefits with artificial liver support system for acute-on-chronic liver failure: A time series-based meta-analysis L-ornithine L-aspartate in bouts of overt hepatic encephalopathy Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis Systematic review and meta-analysis of survival following extracorporeal liver support Dosedependent impact of proton pump inhibitors on the clinical course of spontaneous bacterial peritonitis PS-081 Systemic arterial blood pressure determines the therapeutic window of non selective betablockersinpatientswithdecompensatedliver cirrhosis Effect of albumin in cirrhotic patients with infection other than spontaneous bacterial peritonitis. A randomized trial Extracorporeal cellular therapy (ELAD) in severe alcoholic hepatitis: A multinational, prospective, controlled, randomized trial Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis Predisposing factors in acute-onchronic liver failure Emergencytreatmentofportal-systemicencephalopathy with lactulose enemas. A controlled study In patients with severe alcoholic hepatitis, prednisolone increases susceptibility to infection and infection-related mortality, and is associated with high circulating levels of bacterial DNA Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding Hepatic encephalopathy in chronic liver disease Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver Shock etiologies and fluid management in liver failure Which patients benefit from hemodialysis therapy in hepatorenal syndrome? Aufgrund der o. g. pathophysiologischen Überlegungen (s. Abschn. "Pathophysiologie") mit unkontrollierter Inflammation wird zudem eine Therapie mit G-CSF (granulozytenkoloniestimulierender Faktor) beim ACLF evaluiert. Als eine Rationale wird zum einen die Schwächung der zytotoxischen Reaktion mit Stärkung der Neutrophilenfunktion überlegt. Des Weiteren erhofft man sich auf Basis von Daten aus Mausmodellen eine Leberregeneration durch Stammzellmobilisierung aus dem Knochenmark [40] . In einer asiatischen randomisiert-kontrollierten Studie -mit insbesondere HBV-Patienten -zeigte sich in der Tat unter ACLF-Patienten ein deutlich verbessertes Überleben nach Therapie mit G-CSF [27] . Derzeit wird diese Behandlung in einer deutschen Multicenterstudie bei Patienten untersucht. Die ersten Ergebnisse könnten im kommenden Jahr erwartet werden.