key: cord-0004764-3u00cpsc authors: nan title: Arboviren—durch Arthropoden übertragbare Viren: Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung date: 2004 journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz DOI: 10.1007/s00103-004-0890-8 sha: 786c171bb74ea2f3c14119e7aa56ee63bb00fc72 doc_id: 4764 cord_uid: 3u00cpsc nan Unter dem Oberbegriff Arboviren (arthropod-borne viruses) werden diejenigen Viren zusammengefasst, die sich sowohl in Arthropoden wie Mücken oder Zecken als auch in Vertebraten (Vögeln, Säugetieren) vermeh-ren. Diese Viren können durch Arthropoden über Biss oder Stich bei der Blutmahlzeit auf Vertebraten übertragen werden. Zu den Arboviren gruppieren sich heute etwa 400 Vertreter verschiedener Virusfamilien bzw. Virusgenera. In . Tabelle 1 sind die für den Menschen wichtigsten Krankheitserreger, die beteiligten Vektoren, die Virusreservoire und die geographische Verbreitung der Erkrankungen zusammengefasst. Nicht in allen Genera einer Virusfamilie findet man für den Menschen pathogene Erreger, die durch Arthropoden übertragen werden. Als Beispiel sei genannt, dass nur in dreien der insgesamt 6 Genera der Familie der Bunyaviridae Virusspezies eingruppiert sind, die durch Arthropoden auf den Menschen übertragen werden können. Hantaviren, die zum Genus Hantavirus der Bunyaviridae gehören, werden dagegen nicht von Arthropoden auf den Menschen übertragen, sondern durch dessen Kontakt mit Ausscheidungen der natürlichen Wirte, Mäuse und Ratten. Arbeiten mit infektiösen Arboviren sind unter erhöhten Sicherheitsbedingungen durchzuführen, da diese Erreger überwiegend in die Risikogruppe 3 bzw. 4 eingruppiert sind [1, 2] . In Deutschland spielt nach dem heutigen Wissensstand nur das Virus der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME), das durch Zecken (Ixodes ricinus) übertragen wird, epidemiologisch eine wesentliche Rolle. Die überwiegende Anzahl der Arboviren gehört zu Virusfamilien, die eine Lipiddoppelmembran als Hüllen aufweisen (umhüll-te Viren), d. h., diese Viren sind empfindlich gegen Lipidlösungsmittel und Detergenzien. Des Weiteren weisen sie eine geringe Stabilität gegen Hitze auf. Eine Ausnahme bildet dabei das Colorado-Tick-Fever-Virus, das zur Familie Reoviridae, Genus Coltivirus, gehört und nicht umhüllt ist (. Tabellen 1 und 2, . Abb. 1). Arthropoden infizieren sich beim Saugakt an infizierten Vertebraten während der virämischen Phase [3] . In den Arthropoden vermehren sich die Erreger zuerst im Verdauungstrakt, ehe eine Ausbreitung im gesamten Organismus erfolgt. Da die Viren im Verlauf der Infektion auch die Speicheldrüsen befallen, können die Erreger dann bei folgenden Saugakten wieder auf Vertebraten übertragen werden. Für einige Viren, wie etwa West-Nil-Virus (WNV) und St.-Louis-Enzephalitis-Virus (SLEV), wurde nachgewiesen, dass die Virusvermehrung in den Mücken abhängig ist von der durchschnittlichen Umgebungstemperatur. Je höher die Durchschnittstemperatur, desto kürzer die Zeitspanne, bis die Virusvermehrung in den Mücken abgelaufen und Virus in hohen Titern in der Speicheldrüse vorhanden ist [4, 5] . Inwieweit in Deutschland die entsprechenden Durchschnittstemperaturen über die notwendigen Zeiträume erreicht werden, die eine Vermehrung von WNV in Mücken ermöglichen, wurde bisher nicht untersucht. In den Arthropoden wird eine persistierende Infektion etabliert [6] . Zudem wur-virämischen Phase können hohe Virustiter im Blut erreicht werden, die zur Infektion von Mücken oder Zecken ausreichen. Dieser Zyklus Arthropoden-Vertebraten bedingt die Verbreitung der Erreger über größere Distanzen, wobei infizierte Vögel zu einer überregionalen Verbreitung (Zugvögel, Wanderung von Vögeln) und infizierte Nager eher zu regional enger umschriebenen Endemiegebieten führen [10, 12] . Wie epidemiologische Studien zeigen, ist der Mensch nur in einzelnen Fällen als Virusreservoir anzusehen. Ausnah-ten Jahreszeit mit verantwortlich. Auch bei Virusinfektionen, die durch Zecken übertragen werden können, spielt die transovarielle Übertragung für die Viruszirkulation eine wichtige Rolle. Zu bemerken ist hierbei, dass Zecken im Vergleich zu Mücken eine erheblich längere Lebenszeit haben (Jahre im Vergleich zu Mücken, die wenige Wochen bis Monate leben) [10, 11] . In der Regel werden Vertebraten mit Arboviren nicht persistent infiziert. Nach Infektion entwickeln sie eine Immunantwort und eliminieren den Erreger. Während der de nachgewiesen, dass die Viren auf die Eier übertragen werden (vertikale, transovarielle Übertragung). Aus infizierten Eiern entwickeln sich dann wieder über das Larven-und Puppenstadium persistent infizierte Arthropoden, die die Erreger wiederum auf ihre Eier übertragen können [7, 8, 9, 10] . Wie der Mechanismus der Transmission auf die Nachkommen genau abläuft, ist bisher nicht geklärt. Die transovarielle Übertragung bei den Mücken ist für die Aufrechterhaltung einer Epidemie in Trockenzeiten oder in gemäßigten Breiten während der kal- Wie aus . Tabelle 1 zu ersehen, ist der Erreger der mitteleuropäischen Frühsommermeningoenzephalitis nach dem heutigen Kenntnisstand das einzige in Deutschland bedeutsame Virus, das durch Zecken der Spezies Ixodes ricinus übertragen wird [13] . Infektionen mit anderen Erregern können bei Reisen in Endemiegebiete erfolgen. So werden Infektionen mit dem Sandfliegenfieber-Virus (Phlebovirus) z. B. in Italien, Spanien oder auf dem Balkan erworben, Dengue-Virus-Infektionen bei Reisen nach Südostasien (z. B. Thailand) und in die Karibik/Südamerika oder Gelbfieber-Virus-Infektionen in Afrika und Südamerika [14, 15, 16, 17] . Man geht davon aus, dass sich etwa 2% der Bevölkerung in deutschen Endemiegebieten mit FSMEV infiziert haben, wobei z. B. Waldarbeiter eine höhere Prävalenz aufweisen [13, 18, 19] . Eine Übertragung von Arboviren über Körperflüssigkeiten, wie z. B. Blut, ist möglich, spielt jedoch im Wesentlichen nur bei den hämorrhagischen Fiebern eine Rolle (z. B. Krim-Kongo-hämorrhagisches-Fieber, CCHF). 23 Fälle von transfusionsassoziierten Arbovirus-Infektionen wurden 2002 für WNV in den USA berichtet [20] , eine Dengue-Virus-Infektion in Hongkong [21] und eine Übertragung von FSME-Virus in Finnland ( [22] , vgl. . Tabelle 3). Im Jahr 2003 wurden in den USA und Kanada mittels Nukleinsäure-Amplifikations-Technik (NAT) von ca. 800 WNVpositiven Blutspendern und von 3 transfusionsassoziierten Übertragungen berichtet. Von Übertragungen des FSME-Virus durch frische Ziegen-bzw. Kuhmilch wurde mehrfach berichtet [23] . Inwieweit Zugvögel als Reservoir von Arthropoden-übertragenen Virusinfektionen in Deutschland dienen können, ist unbekannt. Die Vermutung liegt jedoch nahe, dass Arboviren in Einzelfällen durch Zugvögel, z. B. aus Afrika, dem Nahen Osten oder Südost-Europa eingeschleppt werden. Infektionen mit Sindbis-Virus (Ockelbo-Virus) in Südschweden belegen, dass Zugvögel das Virus aus endemischen Gebieten in Afrika nach Mitteleuropa transportieren können [24] . Die Aufrechterhaltung der Arbovirus-Infektion in Arthropodenpopulationen in Trockenzeiten und in Kälteperioden (Winter) wird kontrovers diskutiert. Für verschiedene Erreger wurde gezeigt, dass einerseits infizierte Mücken überwintern können; an- nahme an Krankheitsfällen bei Menschen in den USA Das Verhältnis von Infektionen zu Erkrankungen wird dabei je nach Erreger und untersuchtem Kollektiv mit 20:1 bis 1.000:1 angegeben. Für WNV wird geschätzt, dass weniger als 1% der Infizierten während einer Epidemie an einer Enzephalitis erkranken [37] . Zurzeit werden Untersuchungen durchgeführt, die klären sollen, inwieweit endemische WNV-Infektionen in Deutschland beim Menschen vorkommen. Bedingt durch die hohe Rate an asymptomatisch oder subklinisch verlaufenden Infektionen sind umfangreiche serologische Untersuchungen notwendig, um die Prävalenz von Arbovirus-Infektionen abzuschätzen. In einzelnen Studien wurde z. B. für FSME gezeigt, dass in deutschen Endemiegebieten etwa 2% der Bevölkerung Antikörper gegen FSME-Virus aufweisen, die nicht auf eine Impfung zurückzuführen waren. Betrachtet man im Vergleich dazu die Anzahl der gemeldeten Erkrankungen, so ist auch hier davon auszugehen, dass viele FSME-Infektionen asymptomatisch oder mit nur leichten Krankheitssymptomen verlaufen. Nur für einen Teil der Arboviren sind Nachweissysteme kommerziell erhältlich (Nachweis für Dengue-Virus IgM, IgG, Antigen; FSME IgG, IgM; WNV-PCR, IgG und IgM). Die virämische Phase beim Menschen ist in der Regel kurz und beträgt nur wenige Tage. In dieser Zeit ist der Virusnachweis durch Virusisolierung in Zellkultur, neugeborenen Mäusen oder im bebrüteten Hühnerei möglich, wobei sich die Wahl des Anzuchtmediums nach dem jeweiligen Erreger richtet. Häufig werden auch Insektenzellen zur Anzucht von Arboviren verwendet. Mit Auftreten von IgM und IgG ist der Virusnachweis durch Anzucht nicht mehr möglich, jedoch bleibt die PCR für einige weitere Tage positiv. Der Nachweis von spezifischem IgM bzw. ein mindestens vierfacher Titeranstieg in Antikörpernachweissystemen (Immunfluoreszenz, ELISA, Neutralisationstest) wird als beweisend für das Vorliegen einer frischen Infektion ange-sehen. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist jedoch zu berücksichtigen, dass kreuzreagierende Antikörper auftreten können, hervorgerufen durch Impfungen gegen Gelbfieber-, FSME-oder Japan.-Enzephalitis-Virus bzw. durch Infektionen mit Flaviviren. Für eine Vielzahl dieser Viren wurden molekulare Nachweissysteme (RT-PCR, realtime PCR) in der Literatur beschrieben. Verwendet werden dabei für den jeweiligen Erreger konservierte Genombereiche. Eine Differenzierung ist durch die Wahl geeigneter Primer und Sonden möglich. Die PCR-Diagnostik wird in Europa in Speziallaboratorien durchgeführt (Erregerliste und einschlägige Adressen bei http:// www.enivd.de). Zumindest bei Flavivirus-Infektionen kann die enge Verwandtschaft der Viren eine Differenzialdiagnose erschweren. Durch die Auswahl geeigneter Primer in der PCR bzw. dem Einsatz des Neutralisationstestes (z. B. Plaquereduktionstest) kann in der Regel eine Differenzialdiagnose gestellt werden. Zur Problematik der Übertragung von Arboviren hat das Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices (SCMPMD) Stellung genommen [38] . Angaben zur Prävalenz von Arbovirus-Infektionen bei Blutspendern in Deutschland liegen nicht vor. Aufgrund der WNV-Epidemie in Nordamerika und Mexiko wurde eine Rückstellung für 4 Wochen von Reiserückkehrern aus diesen Endemiegebieten, begrenzt auf das epidemiologisch relevante Zeitfenster (vom 1.6. bis zum 30.11. jedes Jahres), festgelegt [39] . Darüber hinaus gibt es für die anderen Arboviren keine spezifischen Ausschlusskriterien. Da Eine Spendertestung auf Virusgenom der verschiedenen Arboviren findet in Deutschland nicht statt. In den USA und Kanada wird die Spendentestung auf WNV-Virusgenom (RT-PCR) wegen der dortigen epidemiologischen Lage seit dem 1.7.2003 durchgeführt [20, 40] . Auf andere Erreger wird weltweit nicht getestet. Entsprechend 2.2 werden Spender nach Reisen in WNV Epidemiegebiete befragt. Darüber hinaus findet keine spezielle Spenderbefragung im Hinblick auf Arbovirus-Infektionen statt. Indirekte Ausschlüsse erfolgen durch Rückstellung wegen Reisen in Malariaendemiegebiete und beim Auftreten von Krankheitssymptomen wie Fieber. Eine Spenderinformation findet nicht statt. Bei Reiseanamnese werden die Spender über eine WNV-spezifische Symptomatik informiert (s. 2.2). Es gibt keine Untersuchungen zu Prävalenz und Inzidenz von Arbovirus-Infektionen in Empfängerkollektiven. Eine Übertragung von Arboviren durch Plasmaderivate, die einem Virusinaktivierungsverfahren unterzogen wurden, ist unwahrschein-lich, da die relevanten Erreger detergenz-, hitze-bzw. säurelabil sind. Personen, die in Gelbfieber-Virus-Endemiegebiete reisen, sollten gegen Gelbfieber-Virus geimpft sein (teilweise für die Einreise vorgeschrieben). Eine Impfung gegen FSME-Virus wird für Bewohner von Endemiegebieten und für Reisende dorthin empfohlen. Wie die Untersuchung von Empfängern WNV-kontaminierter Blutprodukte gezeigt hat, verlaufen die meisten der Infektionen subklinisch, können aber auch zu schweren Erkrankungen (Enzephalitis) und Tod führen. Für Infektionen mit anderen Erregern liegen keine oder nur einzelne Fallberichte vor. Eine gesicherte Therapieempfehlung existiert bisher nicht. Eine aktive Impfprophylaxe ist möglich für FSME, Gelbfieber und Japanische Enzephalitis. Die Übertragung der Infektion durch nicht inaktivierte Blutkomponenten auf andere Personen ist prinzipiell während der Virämiephase möglich. Übertragungen wurden außer für WNV (s. auch 1.2) jedoch nur für Erreger viraler hämorrhagischer Fieber wie CCHF-Virus berichtet. Aus den vorliegenden Berichten kann für Deutschland nicht auf ein erhöhtes Risiko durch häufige Applikation eines Produktes geschlossen werden. Eine Übertragung kann nur über nicht virusinaktivierte Präparate (z. B. Erythrozyten, Thrombozyten) erfolgen. Über die Belastung von Plasmapools liegen bisher mit Ausnahme von WNV keine Angaben vor. Die Untersuchung der Ausgangsmaterialien ist prinzipiell mit molekularen Methoden (RT-PCR, TaqMan-PCR) möglich. Während der WNV-Epidemie im Jahr 2003 in den USA wurde in virämischen Blutspendern eine durchschnittliche Belastung von 2,5·10 4 geq/ml und ein Maximum von 3,9·10 5 geq/ml festgestellt. In den Epidemiegebieten in den USA wurde eine Prävalenz von 1 in 230 Spenden (0,4%) gefunden und für die USA 2003 insgesamt eine Prävalenz von 1 in 4.200 Spenden (0,02%) berichtet. Aus diesen Daten wurde die mögliche Belastung eines Plasmapools mit WNV errechnet und eine Belastung zwischen 1,7·10 3 geq/ml (unter Annahme der höchsten Prävalenz und Belastung der Einzelspende) und 6 geq/ml (unter Annahme der durchschnittlichen Prävalenz von 0,02% und einer durchschnittlichen Belastung der Einzelspende) angegeben [41] . Diese Zahlen sind auf nicht-endemische Gebiete, z. B. Deutschland, nicht übertragbar. Außerhalb eines epidemischen Geschehens ist eine sehr geringe Prävalenz zu erwarten, die, wenn überhaupt, zu einer weit kleineren Belastung von Plasmapools führen würde. Verschiedene Arboviren bzw. Vertreter der entsprechenden Virusfamilien (z. B. Gelbfieber-Virus, Sindbis-Virus, Semliki-Forest-Virus, FSME-Virus, WNV, Vesikuläres Stomatitis-Virus) wurden und werden zur Validierung von Eliminierungsund Virusinaktivierungsverfahren bei der Produktion von Plasmaderivaten (z. B. Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline) eingesetzt. Besonders untersucht wurde die Wirksamkeit von Inaktivierungsverfahren für WNV, und es wurde überzeugend nachgewiesen, dass WNV ebenso inaktiviert wird wie Modellviren (z. B. Bovines Virusdiarrhoe-Virus, BVDV), die zum Nachweis der Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Sicherheit von Plasmaderivaten für alle Produkte gefordert sind. Insgesamt zeigt sich, dass Arboviren empfindlich sind gegen Hitze und Detergenzien und dass sie daher, insbesondere durch diese Verfahrensschritte, effizient inaktiviert werden [42, 43, 44 ]. Vertreter der Virusfamilien der Arboviren werden für die Untersuchung der Wirksamkeit von Inaktivierungsverfahren eingesetzt. Die Vergleichbarkeit der Erregereigenschaften ist insbesondere für WNV gut untersucht. Die für alle Plasmaderivate geforderte Untersuchung mit Modellviren für HCV (z. B. BVDV oder Sindbis-Virus) gibt somit auch Aufschluss über die Wirksamkeit der Verfahrensschritte für die Inaktivierung von WNV und anderen Arboviren. Generell ist das Risiko einer transfusionsassoziierten Übertragung von Arboviren in Deutschland derzeit extrem niedrig. Da Arbovirus-Infektionen häufig asymptomatisch oder subklinisch verlaufen, können nur epidemiologische Studien Aufschluss über das Risiko einer Übertragung solcher Erreger geben. Das Auftreten von Fieber und zentralnervösen Störungen 2 bis 14 Tage nach Transfusion von nicht inaktivierten Blutprodukten könnte ein Hinweis auf eine transfusionsassoziierte Arbovirus-Infektion sein. Die Verbreitungsgebiete verschiedener Arboviren überschneiden sich teilweise mit Malariaendemiegebieten. Daher werden durch den Ausschluss von Reisenden in Malariaendemiegebiete auch Infektionen mit Arboviren erfasst. Spezifische Ausschlusskriterien gibt es mit Ausnahme der Rückstellung von Reiserückkehrern aus Nordamerika und Mexiko aufgrund der WNV-Epidemie nicht. Aufgrund der für Deutschland vorliegenden Daten zur Epidemiologie und dem Infektionsverlauf von Arbovirus-Infektionen sind zurzeit keine über die für WNV getroffenen Maßnahmen hinausgehenden Reisende in Endemiegebiete von Arbovirus-Infektionen, in denen wie z. B. in den USA hinsichtlich WNV eine akute Epidemie abläuft, werden als Blutspender für einen angemessenen Zeitraum (4 Wochen) für die Gewinnung von zellulären oder nicht inaktivierten Blutkomponenten zurückgestellt Dieses Papier wurde fertig gestellt am 28.4.2004 und vom Arbeitskreis Blut am 22.6.2004 verabschiedet. Es wurde erarbeitet von den Mitgliedern der Untergruppe "Bewertung Blut-assoziierter Krankheitserreger" des Arbeitskreises Blut: Dr. Johannes Blümel Verordnung zur Umsetzung von EG-Richtlinien über den Schutz der Beschäftigten gegen Gefährdung durch biologische Arbeitsstoffe bei der Berufsgenossenschaft der Chemischen Industrie Replication of arboviruses in insect vectors The effect of environmental and physiological conditions of Culex tritaeniorhynchus on the pattern of transmission of Japanese encephalitis virus Effect of rearing temperature on transovarial transmission of St. Louis encephalitis virus in mosquitoes Mechanisms of arthropod transmission of plant and animal viruses. Microbiol Growth and transovarial transmission of Chandipura virus (Rhabdoviridae: Vesiculovirus) in Phlebotomus papatasi Experimental transmission of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus by West African wild ground-feeding birds to Hyalomma marginatum rufipes ticks Transmission transovarienne des arbovirus par les moustiques Potential significance of transovarial transmission in the circulation of tick-borne encephalitis virus Experimental transmission of Powassan virus (Flaviviridae) by Ixodes scapularis ticks (Acari: Ixodidae) Migratory Birds and Spread of West Nile Virus in the Western Hemisphere Prevalence of antibodies to Borrelia burgdorferi and tick-borne encephalitis virus in an endemic region in southern Germany Arboviruses causing neurological disorders in the central nervous system Imported tropical virus infections in Germany Imported vector-and rodentborne virus infections -an introduction Travel-related vector-borne virus infections in Germany Durch Zecken übertragene humanpathogene und bisher als apathogen geltende Mikroorganismen in Europa. 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