key: cord-0004695-7xlt9lsa authors: Hippenstiel, S.; Witzenrath, M.; Opitz, B.; Schütte, H.; Rosseau, S.; Suttorp, N. title: Neues zur Pathophysiologie der Pneumonie date: 2007-05-04 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-007-1837-6 sha: 6dc83f2c5ac88be771ae57478b5315320c1e016d doc_id: 4695 cord_uid: 7xlt9lsa Pneumonia can lead to the critical impairment of gas exchange in the lung. Due to the great variability of pneumonia causing pathogens, a large variety of diverse virulence factors act on the lung. Besides stimulation of unspecific defense mechanisms, activation of receptor-dependent cell-mediated innate immune defense mechanisms are critical for the pulmonary immune defense. Pathogen-associated molecules are detected via transmembraneous and cytosolic receptors of the host. This interaction stimulates the expression of immunomodulatory molecules via signal cascades. Of particular importance, in addition to direct pathogen-caused lung damage, is the overwhelming activation of the inflammatory response which can result in lung barrier failure and impairment of pulmonary gas exchange. In addition to the design of new antibiotics, innovative therapeutic strategies should therefore concentrate on the enhancement of antimicrobial mechanisms by concurrent limitation of inflammation. Pneumonien werden durch pathogene Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze) hervorgerufen. Der Verlauf der Erkrankung wird einerseits durch Art, Anzahl und Pathogenitätsfaktoren der Erreger und andererseits durch Faktoren der Immunität des Wirtes bestimmt. Die Reaktion des Immunsystems kann nicht nur protektiv wirken, sondern durch eine überschießende Entzündungsreaktion wesentlich zu fatalen Krankheitsverläufen mit Lungenversagen beitragen. Über die Entwicklung neuer antibiotischer Substanzen hinaus müssen innovative Therapieansätze zur Pneumoniebehandlung antimikrobielle Faktoren unterstützen bei gleichzeitiger Limitierung überschießender schädlicher Entzündung. Oberstes Ziel ist der Erhalt der pulmonalen Gasaustauschfunktion. Die Kenntnis der pathophysiologischen Mechanismen pulmonaler Wirtsabwehr legt dabei die notwendigen rationalen Grundlagen für neue Therapieansätze. Im Nasen-Rachen-Raum tragen die spezifische Anatomie, sinunasale mukoziliäre Reinigung, Mukus und darin enthaltene antimikrobielle Faktoren ebenso wie die epitheliale Zellbarriere zur Elimination eindringender Erreger bei. Hustenreflex und Glottisschluss bilden wichtige Abwehrmechanismen (. Abb. 1). Im unteren Respirationstrakt führt die dichotome Aufteilung des Bronchialbaums zur Deposition größerer inhalierter Partikel durch Verwirbelung der Atemluft. Trachea und Bronchien sind mit einem 3-schichtigen Flüssigkeitsfilm (superfiziale muzinreiche Schicht, Surfactantfilm, periziliäre Flüssigkeit) überzogen. Oral gerichteter Schleimtransport und Expektoration tragen zur Beförderung von Mikroorganismen aus dem unteren Respirationstrakt bei. Eine wichtige Rolle spielen im Schleim enthaltene antimikrobielle Peptide (AMP; [3] ). Beim Menschen sezernieren Neutrophile, Makrophagen und pulmonale Epithelzellen α-und β-Defensine sowie Cathelicidin (LL-37/hCAP-18) in den Mukus. Neben ihrer direkten antimikrobiellen Funktion nehmen AMP Einfluss auf die Regulation der pulmonalen Entzündungsreaktion (Zytokinfreisetzung, Chemotaxis, Proliferation, Proteasen-Antiproteasen-Balance; [3] ). Darüber hinaus tragen niedriger pH des Schleimfilms, Lactoferrin, Lysozym sowie konstitutiv sezerniertes IgA zur Erregerelimination im Tracheobronchialsystem bei [29] . Das alveoläre Oberflächensekret besteht aus einem chemisch-physikalisch komplexen Gemisch, dessen Faktoren zur pulmonalen Immunantwort beitragen. Alveo läres IgG, Transferrin, Lipopolysaccharid (LPS) bindendes Protein, Fibronectin oder Komplement spielen ebenso eine Rolle in der alveolären Immunabwehr wie AMP [2, 3, 28] . Neben seiner biophysikalischen Aktivität übernimmt Surfactant wichtige immunologische Funktionen im Alveolarraum [24, 26] . Experimente mit u. a. gendefizienten Mäusen ergaben, dass die Surfactantproteine (SP) SP-A und SP-D zur angeborenen Immunität in der Lunge beitragen. Neben der direkten Bindung an mikrobielle Strukturen stimulieren SP-A und -D die Chemotaxis von Entzündungszellen und verstärken mikrobizide Aktivitäten von Leukozyten [24, 26] . Obgleich sich invadierende Erreger einer Vielzahl von konstitutiv aktiven azellulären Abwehrmechanismen gegenübersehen, ist die direkte Interaktion der Pathogene bzw. ihrer Produkte mit pulmonalen Gewebezellen und klassischen Immunzellen (Alveolarmakrophagen, polymorphkernige Leukozyten) von zentraler Bedeutung für die Initiierung einer suffizienten Immunabwehr und prägt den Krankheitsverlauf [2, 8, 17, 20, 21, 29] . Die Erreger-Wirtszell-Interaktion wird durch die große Vielfalt der auf das pul-monale Gewebe einwirkenden Pathogenitätsfaktoren einerseits und die Wirtszellantwort andererseits geprägt. In die Umgebung freigesetzte Moleküle (z. B. Proteasen der Krankheitserreger, bakterielle Toxine) inaktivieren Wirtsabwehrmechanismen und/oder führen zu direkter und indirekter Zellschädigung [11, 17] . Über Injektionsapparate injizieren Bakterien (z. B. Typ-IV-Sekretionssystem bei Legionellen, Pseudomonaden) direkt Effektormoleküle in das Zytosol pulmonaler Wirtszellen [4, 11] . Die Initiierung der Immunantwort erfolgt im wesentlichen durch Erkennung von hoch konservierten Erregerstrukturen (pathogenassoziierte molekulare Muster, PAMPs) wie z. B. Bakterienzellwandbestandteilen (LPS, Peptidoglykan, Lipoteichonsäure) sowie von RNA-oder DNA-Motiven durch keimbahnkodierte mustererkennende Rezeptoren (PRRs) der Wirtszellen (. Abb. 2; [14, 22] ). Diese Rezeptoren werden sowohl von klassischen Entzündungszellen (Makrophagen, Granulozyten) als auch von pulmonalen Epithelzellen exprimiert. Zu ihnen zählen transmembranäre "Toll-like"-Rezeptoren (TLR), zytosolische "Nucleotidebinding oligomerization domain (NOD)like"-Rezeptoren (NLRs) sowie "retinoid acid-inducible gene-1 (RIG)-like helicases" (RLHs; [14, 22] ). Die Detektion verschiedener PAMPs eines einzigen Erregertyps durch verschiedene TLRs und zytoplasmatische Rezeptoren führt zur komplexen Expression inflammatorischer Mediatoren, welche nachfolgend die Immunantwort entscheidend steuern [14, 22] . Die humanen TLR1-10 exponieren leuzinreiche Strukturen in extrazelluläre oder luminale (z. B. Phagosomen) Kompartimente (. Abb. 2). Nach Erkennung ihrer spezifischen "Liganden" (z. B. erkennt TLR4 LPS oder TLR2 Lipoteichonsäure) stimulieren TLRs über zytoplasmatische Rezeptordomänen intrazelluläre Signalkaskaden, welche schließlich die Wirtsantwort initiieren [22] . An der Erkennung von Pneumokokken sind offenbar TLR1/2-und TLR2/6-Heterodimere (Lipoteichonsäure/Pepti- [2, 17] ) wurden der Tumornekrosefaktorrezeptor 1 (Staphylococcus aureus; [6] ) und pulmonal exprimiertes "angiotensin-converting enzyme-2" ("severe acute respiratory syndrome", Coronavirus; [10] ) als potenziell wichtige PRRs beschrieben. Die hohe Redundanz bei der Erregererkennung lässt daran zweifeln, dass z. B. die singuläre Blockade eines TLRs bei der Pneumokokkenpneumonie zur effektiven Modulation der angeborenen humanen Immunantwort führt. Bedeutende Pneumonieerreger können pulmonale Immunzellen und Gewebezellen invadieren und diese zur Replikation nutzen. Während Legionellen und Chlamydien in Alveolarmakrophagen replizieren, scheinen Pneumokokken Epithelzellen transient zu invadieren. Darüber hinaus können Bakterien Toxine oder Nukleinsäuren über Sekretionssysteme in das Zytosol von Wirtszellen injizieren. Auch Viren wie Influenza-A-Viren oder "respiratory syncytial virus" replizieren effizient in Lungenparenchymzellen. Zytosolische Rezeptoren der NLR-und RLH-Familie erkennen zytoplasmatisch lokalisierte Pathogene bzw. deren PAMPs (z. B. erkennen NOD1 und NOD2 bakterielles Peptidoglykan, RIG-I erkennt virale RNA; . Abb. 4; [14] Pneumonie · Entzündung · Pathogene · Angeborene Immunität · Wirtsabwehr Pneumonia can lead to the critical impairment of gas exchange in the lung. Due to the great variability of pneumonia causing pathogens, a large variety of diverse virulence factors act on the lung. Besides stimulation of unspecific defense mechanisms, activation of receptor-dependent cell-mediated innate immune defense mechanisms are critical for the pulmonary immune defense. Pathogen-associated molecules are detected via transmembraneous and cytosolic receptors of the host. This interaction stimulates the expression of immunomodulatory molecules via signal cascades. Of particular impor-tance, in addition to direct pathogen-caused lung damage, is the overwhelming activation of the inflammatory response which can result in lung barrier failure and impairment of pulmonary gas exchange. In addition to the design of new antibiotics, innovative therapeutic strategies should therefore concentrate on the enhancement of antimicrobial mechanisms by concurrent limitation of inflammation. Pneumonia · Inflammation · Pathogens · Innate immunity · Host defense (NOD1), Chlamydia pneumoniae (NOD1) und Mykobakterien (NOD2) über NODs erkannt werden und eine proentzündliche Zellantwort induzieren [14] . Während viraler Replikation kommt es zur Bildung einsträngiger (ss) und doppelsträngiger (ds) RNA. Neben der Detektion viraler RNA durch Mitglieder der TLR-Familie spielen die RLHs offenbar eine wichtige Rolle in der Erkennung viraler RNA und somit einer Virusinfektion (. Abb. 4) . Das zytosolische Rezeptormolekül RIG-I ist bei Influenza-A-Virusinfektion wesentlich zur Ausbildung der antiviralen Typ-I-Interferon (IFNα/ β)-Antwort [9, 16] . Interessanterweise interferiert das NS1-Protein des Virus negativ mit der RIG-I-induzierten Signalkaskade und Genexpression und unterminiert somit Wirtsabwehrreaktionen [16] . In aktuellen Studien wird untersucht, inwieweit die Blockade des Influenza-NS1-Moleküls die antivirale Potenz der Wirtsantwort bei Influenza-A-Virusinfektionen stärkt. Durch die Freisetzung von Chemo-und Zytokinen tragen Lungenepithelzellen zur Rekrutierung und Aktivierung von klas-sischen Immunzellen bei (. Abb. 5; [2, 8] ). Die vermehrte Freisetzung von AMPs durch Epithelzellen kann direkt die lokale Abwehrpotenz stärken. Gleichzeitig kann das entstehende hoch entzündliche Mikromilieu wichtige Funktionen wie den Erhalt der mechanischen Barriere stören mit der Folge von Lungenödembildung und erleichterter Erregertranslokation in die systemische Zirkulation. Dieser Effekt wird durch die gleichzeitige proentzündliche "Mitaktivierung" des pulmonalen Endothels verstärkt, welches sich in direkter anatomischer Beziehung zum pulmonalen Epithel befindet [2, 8] . Bedingt durch ihre hohe Phagozytosefähigkeit sind Alveolarmakrophagen die wohl bedeutendsten primären Abwehrzellen des Alveolarraums (. Abb. 5). Es besteht die Hypothese, dass geringe Erregermengen direkt durch Alveolarmakrophagen eliminiert werden und es erst bei höherem Infektionsdosis zur massiven Entzündungsreaktion kommt. Dies geschieht durch die Freisetzung zahlreicher immunmodulatorischer Zyto-und Chemokine [20, 21] . Schwere Pneumonien sind häufig durch massiven Einstrom von Granulozyten in das alveoläre Kompartiment charakterisiert (. Abb. 5). Neutrophile Granulozyten entfalten ihre hohe mikrobizide Kompetenz durch Phagozytose, Produktion toxischer Radikale und digestiver Enzyme sowie Freisetzung von AMP [3, 21] . Obgleich diese Zellen eine herausragende Rolle im unspezifischen Abwehrsystem der Lunge spielen, geht von ihnen eine beträchtliche Gefahr einer pulmonalen Gewebsschädigung aus (. Abb. 6). Störungen der pulmonalen Organfunktion ergeben sich aus den organschädigenden direkten Effekten der Pathogene und aus den Folgen der inflamma torischen Abwehrreaktion des Wirtes (. Abb. 5). Zusätzlich zum entzündlichen zellulären Infiltrat können Hyperpermea bilität der alveolokapillären Barriere mit Ödembildung, pulmonalarterieller Vasokonstriktion und Störungen der Ventilations-/Perfusionsverteilung die pulmonale Gastaustauschfunktion erheblich beeinträchtigen. Bereits kleine Mengen bakterieller Toxine wie das Pneumolysin von Pneumokokken [25] oder Exotoxine von Pseudomonas aeruginosa sind in der Lage, eine ausgeprägte alveolokapilläre Schranken- Tolllike receptor 9 acts at an early stage in host defence against pneumococcal infection Innate immunity in the lung: how epithelial cells fight against respiratory pathogens Antimicrobial peptides in lung inflammation Recognition and delivery of effector proteins into eukaryotic cells by bacterial secretion systems Cell-mediated adaptive immune defense of the lungs Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFR1 Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus Lung epithelium as a sentinel and effector system in pneumonia -molecular mechanisms of pathogen recognition and signal transduction Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury Modulation of lung epithelial functions by Pseudomonas aeruginosa Interactions of Toll-like receptors with fungi Recognition of single-stranded RNA viruses by Tolllike receptor 7 Intracellular pattern recognition receptors in the host response Live Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Neisseria meningitidis activate the inflammatory response through Toll-like receptors 2, 4, and 9 in species-specific patterns IFNbeta induction by influenza A virus is mediated by RIG-I which is regulated by the viral NS1 protein Innate immunity and the pneumococcus Update on pulmonary edema: the role and regulation of endothelial barrier function MyD88-dependent IFN-gamma production by NK cells is key for control of Legionella pneumophila infection Cytokines in innate host defense in the lung Host innate defenses in the lung: the role of cytokines Toll-like receptors MyD88 as a bottle neck in Toll/IL-1 signaling Surfactant proteins in innate host defense of the lung Role of pneumolysin for the development of acute lung injury in pneumococcal pneumonia Host defense functions of pulmonary surfactant Haemagglutinin mutations responsible for the binding of H5N1 influenza A viruses to human-type receptors Innate immunity and the lung: defense at the interface between host and environment Innate immunity and pulmonary host defense Jeder dritte Deutsche sucht bei gesundheitlichen Problemen mittlerweile online medizinische Hilfe. Eine Erhebung des europäischen Statistikamtes Eurostat zeigte, dass europaweit nur in den Niederlanden und in Finnland ein noch größeres Interesse an Gesundheitsportalen besteht. Patienten, die online medizinische Hilfe suchen, interessieren sich vor allem für Hintergrundinformationen zu bestimmten Krankheiten, alternative Heilmethoden und Selbsthilfegruppen, oder sie nutzen Suchmaschinen für die Arzt-und Praxensuche. Viele Besucher von Online-Portalen wollen auch nach dem Arztbesuch eine "zweite Meinung" einholen. Mittlerweile weisen viele Portale ausdrücklich darauf hin, dass die Informationen nicht als Ersatz für professionelle Beratung und Behandlung durch ausgebildete Ärzte dienen sollen und dass der Inhalt der Seiten nicht dazu verwendet werden darf, eigene Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen. (Marburg)