How to evaluate and predict the ecologic impact of antibiotics: the pharmaceutical industry view from research and development ��� �� ��� ��� ��� ������ ��� ��� ���� �� ��� �� ������������ ��� ������� ���� ��� ���� ���� ���� �������� ��� ���� � ���� �� ��� ����� ���� ���� ������� ����� � �� ������������ �� ��� �������� �� � � �� �� � ���� ����� � �!����"� #$� %&'%( � �� ����� ��� ���� ������� �� )��� �!����� � ��� �� ����*� �� �+��� ,��� ���!�� � +���� ��"�� �� � -��� "� � � � ��� � .������ �� )� �� .�����"�� ���� �� � � � ��� )��!�� ,��� ��� ���� �.�� � ��� �!� �.�� � � �� �! �� )�� ��-���� /�0� ,�� ����"���! ���� � �!� �� �� )�� ) ���!)� � ��"�!� ��� )��� 1!�� ) �� �2&�� � � �2��� �� � �!� �� �"��)�� )��.���� �+ ����!� � +��� � ���!��� � � ����� � ������� 3�� �4�"��� � �2(� �� "��5� ��� ����6 � � ��!� �6)� ��� �� ������������ � +�� � ������ ) � ����� 7�8 ��� ���� � � ������ �� +�� � �!� �� �.��� 9�+ .���5 ���!)�� � ����!� � ��� � ��� �������� �!�� �� �.!����� ��� �� ��� �� ��� �$ ������ ���� ��� ����� � ��� ���$ ��"� ��� � ��� ��� �� !���� �"� �:�� � ������"$ � � ��!�4� � � ��� ��������� ;����$ ��� � � ��"�!� � ������� � �� �� ��� "��5� ��� � ����� �� ����!� � � � �!���� �� ��6������ <"�6 �� ��-����"� �* �� � .� "��� ���� ������ ������ <��� �����+���*� ,�� )��.�� � �.�� �� "��5� � �2�� +�� �����4�"� ��� #��#� ������ =�� �.�� +���� +�� ��� �� �5�+�� �+���� � =�� �.��� �� +��� ��)� ������ � � ���)��� !��� � >��� � � � ���� ,��� ��� )�� .���!�� �� ��) ����� ����� ��� ��� �� � � >��� � � � ��� � � � � ������ � �� ��""! 6 � � "��5� � �� -��!� �� �� �� �� �+ �� � 7� ����� � =�� �.��� ,�� )��.�� � �.�� �� "��5� �� �+ +�� � �-�� ?�� .����� � �� �� ���� "��5� �-�� ��8 �� ��� �� ��� "� � "�� ����� �"����� �� ������� ��� ��� � ��� �� � ,�� ��)��� !�� �� � ������� +� � � ��� �� � �!�� �� ��! � � � �� "���� � � ��� �� ������� +� � ��! � �4����.� �� � �� ���� �� .�� ��� �� �� �-� ��� ��! � .�� ��� �� ��� �� ���"��� ����"���! ���� ��"�� � �� �� � �������� � � ��-����6 "� @A1$ � ��!�� � ���!� � .�) ����!� � � ���� �� �"� � ��-����"� � � ���� �� �"�� � ���5 ����� ����� ) � � ������� ����� �.��� � /�0� ,�� �+ "�)�6"��)��� +��� �4�))��� � ���� �� ��� B�� �� �� �� ��� ��� �� C��4� �"� �:�� � "��)�� +�� � �! ��� � >� !��� ���� /70 �� ��"� +�� < � �"���-� �� +� )��!��* �.��� � � )� ��� � �!� �� �.�� �� )6 ��" )��+ � � � � �� �� ����� ������ -��!� � � � ������ ) ��"�� � �-� "��5� *� D��!� +�� ��� �� )��.�� ���������� � � @A1 � �� ) � �� +�!�� ���� ����� �� � ���� �� �"� � ��-����"� � � ���� �� �"� � ���5 "��5� ������ 9� "� �� +�� "��� �� �� ��� ��"�� �*� +��5��� �4��� � ��� ���� +�!�� .� �� ��)��� � � ��� ��-� )�E ���� � "� �� +�� "��� �� �� �!� �� �.�� �����)� �� ����� �� -��!� �� �� ������� �� � �)�� � ��� .��5)��! � � �� ����� �� �� � ���)� ����"�6 ��! ���� ��"�� � +����� � ��-���� � �+ � �.�� �� �� ����� ����!� +�!�� .� .� ���� � �� � .���� ���� �!" �� ���� �)� � ��� !�� � ������� ��� ��� � ��� �� �� ,��� �� �� .!�� ��� ����� � +���� ���� �� � �.���! � ��F!���"� � �� �"�G� �� �� !� � � -�� "� � H�� ���)� ����"���! ���� ��"�� ��� � -�� �����4�"� ��� ��8 �� ���� ������ �4�� �� !�� � @ A1� ��) ����!� � "�5� .�) ����� � ��� �� ����"���! ���� ��"�� ���� � � ��� +���� ��� "�5� "!�� "��� "� �� � � � ����!� +� � � ���5 ������ !� �-�� �� ?� .����� �� � ��-� ����!� � +� � !� �-��� �� ?�� "����� ����� @A1 ��� � ��� � �+ ����!� �� )� ���" ?#�� "����� � ?� .����� � B�� � ��� �"� �:�� � ������" � �222 �� ������ @A1 .!�)� +�� ?(#� "����� � � � � �+ ��!) ������� �� +�� ���)�� ���� ����� � � ��� +���� �� ����!� ��� �"� �:�� � ������" ?(#� "����� � .�� ) � "��5� � ,���� ���)� ��� � "!� .� ��)�� ��� � �� �� �"� �� �� � ����� � ����!� �!�� ��� � �� ����!� "!� ��-� � !� �-�� � ���5 �� �-�� ?#�� "����� � ���� ����!� � +� � �!��� ����� �� �-�� ?#�� "����� � ��!�� ��6�"�4����- ��������4��� ����� ���"��� � � �G� ���"��� +� � "�4����4��� � � )� ����4��� � ��� .��� �� �� �� � =�� �.��� � �� ��� ���4� � ��� ����� �� ���! � ?#�� "����� +� � �"��� �" � ��� .��� �� �� ��! +��� �� �I� �� � ���)� ����"���! ���� ��"�� � +�� ����!� ��� +�!�� ��! ��-���� �� ��! ��� �� ������J � ���� ���� �� �� �� �� ����� ��� � � �� �� � ��� � � �� ����� ��� ����� ��� � ������� ���� ������� !� ����� ���� ���� ���� 1��� @�� "��5�� 3�) "��5�� ,�.�� "��5�� @�� � � @�� � �� �������� �� ) �! ��� � � ����� ��F!�� �� @� ��4 ����� ���� ���� ������� ����� � �� ������������ �� �2��& ��� ,���� K� ��# 2�% �2�� 3�4� K� ��# 2�% �2�% I6"���� �.�4L.���� 6� ����" ����� �� �� � �� �� � � � �� �� � �.�� ��� ��� !��� ��� � ���� �� ������ +�� ��"����� +� � � ��� ������! ��� .���!�� �� �� ��-����"� �� ����� � ��� � �� � ���� � ) � � � �� � ��� � �� �� �� ��) ����� ��-����"� �� .�� ���� ����� � � ��������4��� �� "��5� ��� �� ����!� ��� .�� � ������ ) �-��� ���� �� �� � � ��! ��� �-����� �� !�� �� � �.�� ��� � "�� "��5� � �� � � �� .! �� -��!� �� �� "��5� �� � ������ ) .� �����4�"� ��� 7'#8 ������ .���!�� ����"���! ���� ��"6 �� ��� ��� �!������!� � ��� )� ) �������.� ) �� �� ���" ��+ ��� )� ���� ����!� � � ��� .�� ��� ����!� �� 9� �.�� � ��"� ��! ���� �!�� �� �+��� .� � �� �-����� !�� � � �� "��5� ��� � �.�� ��� ��� ���!��� ��) ����� �� .���!�� �� � ��)��� �!������!� �!.��� ���� � ��"���) � ,�� 31� � �2 ��� �".�� ���� �������� ����� ) ������� +�� � )� � -�� !���� ��� � �.�� �� �������.� ) � ���"� �� ��"� �� ) ��� ��� � �������.� � �� +�� �!�� �������� � � �4���� � ) +�� �� +�!�� .�� ,�� ��.�� +�!�� ���� � ��!�� ��� ��� ��� ��� � !�� � ��! ���� ) �� �� � �.�! ������ � �.�� �� !��� ,�� 31� +��� �� ����� "� �� � ) �� �+ ��.��� ) ��� � � ��"�� � � .� ��� +�� �"��� ��� "���!�� +��� ��-� � �-����� � �.�� �� �������.� )� �� ��� �� �� �!�� � � �!�� ������ �� 31� �� ���� �� ������ ) � ��!) �4��!��-� � ���)��" � � ��!��)� � -�� 6 "� � �� ��-����"� �� � �.�� ��� ��)� �� � ����� � .�� ����� ,��� <�� � ��� �� �� * � � �� �-� �������� .� �� 31� +�!�� ��� ��)���� �� � � "�� � ��� ���)� � � �"��� ��"�� ��� � ��-���� �+ � � �-�� ����+ ���� �!" � �.�� ��� �� "�� ����� ���" �� �+ �������� ��� ���)��� �!�� �� .�� ����� )� �"��� ��)� ���!)�6�! ����� � � � ��".� � ����� ���"�� ��� ,�� 31� �� )�� � ) ������ � � ��"�� ��� ��-����� ) �!�� ��"��! �� +���� � ��!�� ����� ������ � � �������� �� �����-��� D���� �� �� ���-� .�� ����� � ��� �� � ��� .�� ) ��)���)� ��� � ��� .���!�� �� �� �� � ��� ���.��" �� �!.�� �"�� �!������ �� ��! -���� � ��� +� �� �� 31� �� <���"� � )* �� !�� �� � �!"������� -���� � � ��)�6���5 )��!��M ,�� 5�� � ��������� � � �.�� �� !�� �� � .� �.�� � F!� ��� �� ����� � �� � �.�� �� !�� � ��� ���� .� ��� � � "����6 .����)���� � �6��� � � ��!�� ) �� ������� �� �� .�� ���� � �N �� �� ��-����"� � � ������ �� �� �� �-� �� ����� � � ��� �� B�� �� ����� �� �� ��)� � �.�� �� � �� ��)� �"� �������.�� ��� �� ��)� �� �� � �� ��)� ���� � � ��� �� ��)� �!�� �� � @���� � ������ � �� ������� ��� �� ��� ���� ����� � � �� ��-����"� �� �+ ������"� ���� �!�� �� "� ��"� ���� "����� ) � � �� �.��� � ������ +���� !��)� �� � �.�� ��� �� �� 5�� ������� �-��� � .�� ����� �!�-����� �� � � ��� ���� �! ��"�� ��� ������ @���� @A1 �� �-�� � �.�� �� ������� �� +��� �� ��6���� � �� � � ��6����� �� �� ����� /%0� ,�� ����� � �� .�� ����� ����� � �� � � ��� .����)���� ��)� ��"� � ��!�� ) �!"� � ��� �4 ��"��� .����� � ��-��!�� ������ �� � �� �� �� ��� �� <� -��� "� * �� )� ���" ����� � � � ��-��!�� ����� � )��.�� �� ������ �� �� �� ��� � �� ������� �������� ����� +� �� ��� .���� ����� � ��!�� .�� ����� �!�-����� �� .����-���� � ���!�� �� �� �� � � � �-��! �� ��� ����� .��"��5��� � � ��� ���� �������� � ��� � � ����� � � ��!�� ) ����� �'�� �����6��6�� ��� � !���� �� ������ ��� ���� ����� � � �����"���)� � !����� H� ��"� ���� "����� ) "�� .� ��� ��!����� !���!� .���!�� ���� ��-�� �� ��)� �G� �� �� ��"���4� � � ���!��� �+ ������ ��� � � ��"�� �� ��� ��������� �� ��� � �-��� ���" �� � !�� �� � ��+�� ��-�� �� ��)� �G� �� .� � ����� I����)�� ���5 ������"� �� � � ��� !���!� ��� �� ��� .�� ���� �� �� �� ������� �� �-��!� �� �� ��5������� �� ��-���� �����)�� ����� � "�� ���!� �� ��� ���!�� ) �� � ���!� �� �4���!�� � � � �� "��� � ������� �� � -��� "� �� ��� �� �� �)� �� ���"�+��5 ��� �����)�� ���5 ������"� I���&7�N@62�N���N@��5 ������"� 3��"� �22�$� ,�� .���� ����� ��� �����)�� ���5 ������"� ��� � �.�� ��� �� ������� �� � 3�)!�� �� ��-���� �����)�� ����� � "�� .� �-��!� �� � ��-��� �� .����)���� ��)� �G� �� �� )� ) ���" .�� ���� � � ��-��!��� � ������ �"� ���!)� � )��.�� ����� �� �� ��!)� � ������ �� � �� ���)��" ���� �� ���� � �� � !!" �� ��� ��� � � �"����� ������ ���" ���� 6 ��" ������G�� ����� � �� � ���� �-��� �"��� !�� �� � �.�� ��� � �� )6 ��" )��.�� ����� � �� "�� ���!� � ��� �4�"��� � ���)� � ������ � �� �-����� �4���!�� � � �.�� ���� ,�� �����)�� ���5 ������"� ������� �� ���� �� .� �� �� ��� �� �� �)� �� ���!�� )� ���!)� ���� ������� ���.��" ���"!�� �� � ������ � � ���5 ���"!�� �� ,�.�� �$� ,�� ���.��" ���"!�� �� ����� � -��-�� �-��!� � ) �� �� � ��� � ������� �����)�� ����� � � � ������ �"� � ���5 ����� � ) ��������� � � �6��� � � � ��-����� ) ���� ����� �� +��� .� �� ���!� �� �� ������"� � 1� � � �����)�� ����� � � ������'����� �� ���� �� ����� � � �4���!�� � � ������� ��)� � �.�� �� !�� � �N�� �� �� �� ��-����"� �� ����� � �� ��� �-��!� �� � �� � ������ ������ � ���5 ������ ���G� �� �4���!�� � � ����� � � ���"� �� �� � �6 )�� �� � � ��� �� �� �-��� �� �� .��!)� �)� ��� � ����� � �� �� �� ��!��� �.�! �� ��5������� � � �� ��F!� ��� �� ����� �� I���� �-� ���5 ������ ���G� �� � ��5 �+���)� ! ���6 �� ��� � � ���!"� �� � � � ������ � ���� ���� �� ��!��� � ���" ������ =!�)"� � ,�.�� �$� H� �����"�� �� ������� � ��� �� �4 # ����� ��� �� � �� �� �� � +���� �� ������ �� .� � �� �� �-� � � ����� � .�� ���� +��� � ������ �� �-����� .!��� �� � �.�� �� !�� ���� � �!"� � � �"��� � � ��� � +��� � .� ��) ����� �� ���!���E �� ����"���! ���� � �!� �� +��� �� � !� � ���-��� ����!���-� � ���"� �� � � �.�� �� !��E "�� �� �� � ���"� �� +��� � ����� !�� �� �� � �� ����!� �E �� � �.�� �� "��5� +��� �� � !� � � ������ � �� � +� � �-���)� ����"���! ���� ����!� �E �� � ���!� �� �� �-�� � �.�� ��� +��� � ������ ��) ����� ��E "�� +��� .� ����+ ���� �!"E ��"� +��� .� !���!� � � ��"� +��� � � ��� ����� � " �# �� �� � � ��$ ������ � %��� �� � ���� ���� �� �� �� �� ����� ��� � � �� �� � ��� � � �� ����� ��� ����� ��� � ������� ���� ������� !� ����� ����� �� �� ,���� �� �-� ��� ��� ��"���4 � � ��� � .� �����-�� .� � "!� � !�� �� � ���� �� ��� ���� ,�� ���� �� )�-�� "� � ��)!�� ��� � )�-�� "� �� ��)� �G� �� � �� +��� �� �� �!.��� ���� �!� ��� ��.� � � � �� �� � ��� �� !� ��� � .� � -��-��� O!�� �� � �!�� �� �� �����+� ) ��� � .� ��.� ��� �� � ������ ) .�� ����� ����� � �� ����� ) � ��������� �� �� �! ��"�� � �N�� � ������� ��� J �� ���� ����� � � �� ����� � ������J ��� �� �� � �-����.�� � � �� � ���� +�� ��� � 5 �+J �� ���� � "! !���� �)���� �� �� ��� J �� ��)���� ��"�� ��� +�� +��� ���-��� �� ����5� � � .��� ���J B��� ��"�� ��� �����!��� �� ����� � � � !�� �� �����)�� ����� �J ������ ��� �� C�!�� �>� ,�� �-��! �� �� ���� � I�� �� �� � � � � �� �22%E ���� (%'2�� �� C�..�� 3 ��4 @�� I4����� ) �� @A1 �� @A1� �� � ����� � �22%E >!��N �!)!� � 7('%�� 7� C��4� ����� @������ �� � >� !��� ����� %� ��4 @ � ����� @ ���+ > �� ��� � �.�� �� ����� � �� +�� �� +� ��J ���� � ��� � � �22(E �� ���'���� �� � � � � ���� � ��� �� ������ ��� �� ��� �� ���� ����� �� � ! � ���� ���� �� �� �� �� ����� ��� � � �� �� � ��� � � �� ����� ��� ����� ��� � ������� ���� ������� !� ����� ��� � � ������ ��� �& ������%�� � ����% �� %��� �� ' ����% �� %��� �� �"���� � � ���� � ����� ��� �� � � ����� � � ��"���� ���� ����� (����� � �)���� � ��� ������ � ����� � ' ����� %���� �� * �& ��� �� � +� �� �)���� � ��� ����� � ��� %� �� ���� �� �� , ��� ������� �� ���� �� � &�� ���� ��� �����-������ �� ����� � � ��� ��&��#����� ���� � � �� ��� ����%� ��� � ���� � � �� �� � � ������� ��� � �% ��� �� .����%�� � �, �% ,�� *�� � � �//01 0�2 34 �53406�� ��� � � ������ � �& ����%� ��� ����� � �� �� � � � ��� ��2 � ��"����%�� �� �� � ���� � *�� � ���� �� �� � ��� �� ��%� � *�� � ���� �� ��� � ���� � �� ��%� ����� � �� �� � ���� ��2 � ��� " ����� � 7 ���� � '����� ��� � ������ �%� �� � �� �� � � �� �� � � � � ���� ����� ���� � ������� �� � ���� ���������� � ������� ����� ��������� � ������ � ��������� ��� �� ������� � ������� �� � �� ��� � � ��������� � ���� ��������� � ���� �� � �� � � � ��� �� !��� ���� �� � � �""� �� #� �� �$�""� �� � ��� � � ��� ���� �� %��� ��� &���� ��� � � � ��� �� � * �& ������%�� �� ������ � %��� ����� �� �� How to evaluate and predict the ecologic impact of antibiotics: the pharmaceutical industry view from research and development INTRODUCTION REFERENCES