key: cord-016255-kkko1xne
authors: van der Meer, J.T.M.; Nouwen, J.L.
title: 14 Intravasale infecties en sepsis
date: 2011
journal: Microbiologie en infectieziekten
DOI: 10.1007/978-90-313-7944-6_14
sha: 
doc_id: 16255
cord_uid: kkko1xne

Infecties in het hart en de bloedbaan worden intravasale of endovasculaire infecties genoemd. De circulatie van bloed door het hart is essentieel voor de aanvoer van zuurstof en voedingstoffen naar weefsel en organen en voor de afvoer van afvalstoffen.

In dit hoofdstuk worden infecties besproken die zich vooral afspelen in lymfoïde weefsels en meerdere orgaansystemen kunnen aantasten. Cellen van het immuunsysteem spelen een belangrijke rol in de pathogenese van deze vaak chronische infecties. Dit uit zich onder andere in gegeneraliseerde lymfadenopathie (lymfekliervergroting), een gemeenschappelijk klinisch kenmerk van deze ziekten. In dit hoofdstuk worden de pathofysiologische processen die aan deze lymfekliervergroting ten grondslag liggen kort samengevat en worden de belangrijkste infectieuze ziektebeelden met lymfadenopathie en hun verwekkers besproken.

De lymfeklier verzamelt eiwitrijke vloeistof (lymfe) uit de extracellulaire ruimte van perifere weefsels. Lymfe bevat antigenen, micro-organismen en fagocytaire cellen en vloeit continu via afferente lymfevaten naar de regionale lymfeklieren. Vanuit de subcapsulaire ruimte van de lymfeklier bereikt de lymfe via weefselspletende sinussen -de hilus, waar zij de lymfeklier via de efferente lymfvaten verlaat. Na passage van een aantal lymfeklierstations komt de lymfe uiteindelijk via de ductus thoracicus in de v. cava superior.

Tijdens de passage door de lymfeklier komt de lymfe in contact met een zeer groot aantal fagocyterende cellen die zich op een skelet van reticulinevezels hebben vastgezet. Door fagocytose wordt de lymfe vrijwel volledig gefilterd van antigenen en micro-organismen.

In de lymfeklier komen T-en B-lymfocyten in contact met antigene fragmenten die worden gepresenteerd door dendritische cellen. De lymfeklier fungeert dus behalve als mechanisch filter ook als kraamkamer van het specifieke immuunsysteem, waar door intensief contact tussen antigeenpresenterende cellen en lymfocyten een antigeenspecifieke cellulaire (T-cel) en humorale (B-cel) respons wordt gegenereerd. Bij infecties kan zowel het niet-specifieke als het specifieke immunologische proces aanleiding geven tot lymfekliervergroting (lymfadenopathie).

Bij acute bacteriële infecties (zoals door Staphylococcus aureus of Streptococcus pyogenes) wordt de vergroting van de lymfeklier veroorzaakt door een toevloed van macrofagen en granulocyten, die in de lymfeklier doorgedrongen bacteriën afkapselen en fagocyteren. De vergroting is pijnlijk en gaat ook klinisch gepaard met andere ontstekingsverschijnselen (lymfadenitis), waarbij ook ontsteking van de afferente lymfvaten (lymfangitis) kan optreden. In de lymfeklier kan abcedering optreden.

Bij chronische virale infecties wordt daarentegen de lymfadenopathie veroorzaakt door een sterke toename van het aantal geactiveerde lymfocyten en immunoblasten. Lymfeklieren bij chronische virale infecties zijn niet of nauwelijks pijnlijk. Aspecifieke ontsteking en immuunactivatie kunnen ook naast elkaar voorkomen: in subacuut verlopende lymfadenopathieën, zoals veroorzaakt door Bartonella henselae en Chlamydia trachomatis, kunnen door histiocyten omringde microabcesjes optreden. Lymfadenopathie door Mycobacterium tuberculosis wordt gekenmerkt door het optreden van granulomen: haarden van epitheloïde cellen in palissadestand met veelkernige reuscellen en in het midden verkazende necrose.

Een overzicht van de belangrijkste ziektebeelden waarbij lymfadenopathie optreedt, met hun verwekkers en belangrijkste differentiële criteria, wordt gegeven in tabel 13.1. Naast deze infectieuze oorzaken bestaan er tal van niet-infectieuze ziektebeelden die gepaard gaan met lymfadenopathie. Hieronder vallen zowel systeemziekten (zoals bepaalde auto-immuunziekten en sarcoïdose) als maligne aandoeningen (primaire (non-)hodgkinlymfomen en secundaire lymfekliermetastasen). Ten slotte kan lymfadenopathie optreden als reactie op bepaalde farmaca of corpora aliena (bijv. siliconen). Mononucleosis infectiosa is een ziektebeeld met als belangrijkste klinische kenmerken moeheid, koorts, zwelling van (vooral de cervicale) lymfeklieren en een meer of minder uitgesproken faryngitis. De ziekte verloopt in de meeste gevallen subacuut en komt vooral voor bij adolescenten. In verreweg de meeste gevallen kan een recente infectie met epstein-barr-virus (EBV) worden aangetoond. Ook kan het worden veroorzaakt door een recente cytomegalovirusinfectie (CMV-infectie) (5-10%), een toxoplasmose ( 1%), of een (primaire) hivinfectie. EBV en CMV behoren tot de humane Herpesviridae (zie hoofdstuk 1). Omdat lymfadenopathie tijdens de primaire infectie van EBV, CMV en hiv zo'n prominente rol kan spelen, zullen deze virussen in dit hoofdstuk uitvoeriger worden besproken.

Epstein-barr-virus (EBV, officiële taxonomische benaming: humaan herpesvirus 4, hhv-4) werd in 1961 ontdekt door Epstein, Achong en Barr. Zij zagen het virus met behulp van een elektronenmicroscoop in cellen die gekweekt waren uit een tumor die veel voorkwam bij kinderen in Afrika (burkitt-lymfoom). Vervolgens bleek dat de meeste volwassenen antistoffen hadden tegen EBV, passend bij een vroegere infectie. De toevallige observatie van de onderzoekers Gertrud en Werner Henle dat zich antistoffen tegen EBV vormden bij een laboratoriummedewerker die mononucleosis infectiosa doormaakte, leidde tot de identificatie van EBV als een van de verwekkers van dit ziektebeeld.

Speeksel bevat wisselende hoeveelheden van dit virus, geproduceerd in de tonsilcrypten. Primaire infectie via speekselcontact leidt tot productie van virus in de initieel geïnfecteerde epitheelcellen, waarop vervolgens de aanwezige B-cellen worden geïnfecteerd. Infectie van deze B-cellen leidt tot een transformatie, wat in het laboratorium kan worden aangetoond met spontane uitgroei van lymfoblastoïde cellijnen. De infectie van B-cellen leidt tot een uitgesproken T-celrespons, waardoor in het bloedbeeld van patiënten een bont beeld van afwijkend gevormde (atypische) lymfocyten (geactiveerde T-lymfoblasten) wordt gezien. Het kenmerkende symptomencomplex van mononucleosis infectiosa wordt niet rechtsreeks door virusreplicatie veroorzaakt, maar is het resultaat van de sterke T-celrespons (lymfadenopathie) en de daarmee gepaard gaande cytokine-en interleukineproductie, wat zich uit door extreme moeheid en koorts. Deze T-celrespons is verantwoordelijk voor de onderdrukking van de door EBV geïnduceerde B-celproliferatie in vivo.

Ten gevolge van de virusspecifieke T-celrespons kan EBV na de primaire infectie alleen in latent geïnfecteerde B-geheugencellen voortbestaan. Bij asymptomatische dragers is ongeveer 1 op de 100.000 B-geheugencellen geïnfecteerd. In deze cellen is weliswaar het EBVgenoom in de kern aanwezig, maar wordt slechts een beperkt aantal genen (10 van de ongeveer 100) tot expressie gebracht. Hierdoor worden slechts weinig virale peptiden op het celoppervlak in de context van moleculen van HLA-klasse I gepresenteerd, waardoor deze cellen niet door cytotoxische CD8+-T-cellen kunnen worden herkend. Reactivatie van virusreplicatie treedt mogelijk op als gevolg van stimulatie van de B-geheugencel door herkenning van zijn specifieke antigeen. Als gevolg van deze reactivatie kan bij 5-10% van de dragers uit speeksel virus worden geïsoleerd.

Het vermogen van EBV om B-celproliferatie te induceren kan leiden tot het ontstaan van B-celtumoren. Aanvankelijk oligoklonale, in latere stadia vaak monoklonale B-cellymfomen kunnen worden gezien bij patiënten met een verstoorde T-celfunctie, zoals hiv-geïnfecteerde personen en ontvangers van orgaantransplantaten (post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD).

Verder is aangetoond dat EBV-infectie een cofactor is in de pathogenese van burkitt-lymfoom en nasofarynxcarcinoom (frequent in China) en bij agressievere vormen van de ziekte van Hodgkin.

EBV komt wereldwijd voor. Er is geen verschil in prevalentie tussen de geslachten of tussen etnische groepen. De leeftijd waarop infectie optreedt, wordt vooral bepaald door sociaal-economische factoren. In niet-westerse landen treedt infectie vaak al op de vroege kinderleeftijd op vanwege intensieve contacten; bij 5-jarigen ligt de seroprevalentie al boven de 50%, op volwassen leeftijd is uiteindelijk wereldwijd 90-95% geïnfecteerd. In zeldzame gevallen kan EBV-infectie aanleiding geven tot neurologische complicaties, zoals myelitis transversa, nervusfacialisparese, neuritis optica of cerebellitis. De soms heftig verlopende faryngitis kan naast slikstoornissen aanleiding geven tot pseudomeningisme door een verhoogde tonus van de cervicale musculatuur. Respiratoire obstructie door zwellingen in hypofarynx en larynx komt incidenteel ook voor en kan ernstig zijn.

Karakteristiek is de rash die kan optreden tijdens EBVinfectie na empirische therapie met amoxicilline. Een belangrijke hematologische complicatie is een hemolytische anemie op auto-immuunbasis.

Er zijn geen aanwijzingen voor betrokkenheid van EBV bij het chronisch vermoeidheidssyndroom.

De diagnose EBV-infectie wordt gesteld op grond van serologisch onderzoek. Waarschijnlijk ten gevolge van de massale polyklonale activatie van B-cellen kunnen tijdens de primaire EBV-infectie autoantistoffen en heterofiele antistoffen ontstaan (dat zijn meestal IgM-antistoffen, gericht tegen erytrocytaire antigenen bij andere species). Deze heterofiele antilichamen zijn dus niet gericht tegen EBV maar zijn een direct gevolg van polyklonale B-celstimulatie. De paul-bunnell-test, waarbij deze heterofiele antistoffen worden aangetoond in serum, is een specifieke surrogaattest voor EBV-infectie. Deze test is positief bij 90% van de volwassenen met een primaire infectie, maar veel minder gevoelig bij jonge kinderen met een acute EBV-infectie. Heterofiele antistoffen zijn vooral aantoonbaar in de eerste drie tot zes maanden na het begin van symptomen. Voor screening, ook in de huisartsenpraktijk, zijn sneltests beschikbaar.

Specifieke EBV-serodiagnostiek kan ook worden verricht. Hiermee kunnen IgM-en IgG-antistoffen worden aangetoond tegen het virale capsideantigeen (VCA), een aantal vroege antigenen (early antigens, EA) en antigeen uit de latente cyclus van het virus (Epstein-Barr virus-associated nuclear antigen, EBNA). De kinetiek van de verschillende antistofresponsen is weergegeven in figuur 13.2. Aan de hand van het antistofpatroon kan een inschatting worden gemaakt van het moment van EBVinfectie. Anti-VCA-IgG-antistoffen ontstaan tijdens de acute fase en blijven ook na herstel aantoonbaar. Hoge titers anti-EA-antistoffen wijzen op een recente infectie. Reconvalescentie gaat gepaard met het dalen van de anti-EA-titers en stijgende titers van anti-EBNA-antistoffen.

De kweek van EBV wordt niet gebruikt in de routinediagnostiek. De ontwikkeling van kwantitatieve moleculaire (PCR) technieken maakt het mogelijk om de hoeveelheid EBV in plasma te kwantificeren. Bij patiënten die immuunsuppressieve therapie ontvangen vanwege een transplantatie wordt de hoeveelheid EBV gevolgd om EBV-gemedieerde posttransplantatie-lymfoproliferatieve ziekte vroegtijdig op te sporen en te voorkomen.

De behandeling van een acute EBV-infectie is voornamelijk ondersteunend. Aciclovir remt EBV-replicatie in vitro, maar heeft klinisch geen effect. Dit past bij de beschreven vooral immunopathologische basis van het ziektebeeld. Incidenteel kunnen corticosteroïden aangewezen zijn bij dreigende luchtwegobstructie of hemolytische anemie. Een vaccin is nog niet voorhanden. Bij EBV-positieve lymfoproliferatieve ziektebeelden speelt therapie gericht tegen B-cellen (anti-CD20 monoklonale antistoffen) een belangrijke rol.

Humaan cytomegalovirus (CMV, humaan herpesvirus 5) dankt zijn naam aan de reuzen-(megalo)cellen, die werden aangetroffen in organen van zuigelingen met een letaal verlopende congenitale infectie.

Humaan cytomegalovirus kent wereldwijd een groot aantal stammen met ongeveer 95% homologie op sequentieniveau; bij een groot aantal diersoorten (primaten, knaagdieren enz.) komen eigen CMV-soorten voor.

Besmetting met CMV treedt frequent prenataal of perinataal op (tijdens passage door het baringskanaal of door lactatie), of door contact met besmet speeksel of urine. Monocyten kunnen tijdens de primaire infectie worden geïnfecteerd en produceren CMV na hun differentiatie tot macrofagen. Op deze wijze dragen zij vermoedelijk bij tot de hematogene verspreiding van het virus. CMV infecteert onder andere epitheelcellen van nieren (proximale tubuli) en speekselkliercellen (ductusepitheel), endotheel en fibroblasten. Het virus kan de placenta passeren en een intra-uteriene infectie veroorzaken (zie hoofdstuk 15). Bij het onder controle krijgen van de primaire infectie spelen waarschijnlijk zowel specifieke cytotoxische T-lymfocyten als neutraliserende antistoffen een rol. De humorale en cellulaire respons leiden tot partiële immuniteit tegen andere CMV-stammen.

In de latente fase kan CMV-DNA worden aangetoond in monocyten en hemopoëtische stamcellen, maar niet in granulocyten, de cellen waarin het virus juist gedetecteerd wordt tijdens viremische episoden. Actieve replicatie van CMV in de monocyten-/macrofagenreeks is waarschijnlijk beperkt tot gedefinieerde fasen in de differentiatie. De beperkte replicatie in de tussenliggende fasen draagt mogelijk bij tot de persistentie van de infectie. Mogelijk geldt hetzelfde voor andere celtypen. Bij immunocompetente dragers treedt episodisch een asymptomatische reactivatie op, waarbij het virus in urine en speeksel wordt uitgescheiden. Lymfadenopathieën en hiv Epidemiologie Prenatale, intra-uteriene infecties kunnen ernstig verlopen (congenitale CMV, zie hoofdstuk 15), maar peri-en postnatale CMV-infecties verlopen vrijwel altijd asymptomatisch. Overdracht vindt vooral plaats via speeksel, maar ook via moedermelk, urine, feces, bloed en sperma. Tot 10% van de pasgeborenen wordt besmet met CMV tijdens de baring of via lactatie, maar intensief contact met leeftijdgenootjes die virus uitscheiden (crèches) zorgt voor een snelle toename van het aantal geïnfecteerden met de leeftijd. Een tweede snelle stijging van de seroprevalentie wordt gezien bij jonge volwassenen. Ook dan verlopen de meeste (90%) van de primo-infecties asymptomatisch. Afhankelijk van de hygiënische omstandigheden varieert de seroprevalentie wereldwijd op volwassen leeftijd tussen 50 en 100%.

Ongeveer 10% van de primo-infecties op de volwassen leeftijd gaat gepaard met symptomen. Deze treden op na een incubatietijd van gemiddeld zes weken, vergelijkbaar met EBV. Ongeveer 5-10% van de klinische beelden van mononucleosis infectiosa wordt veroorzaakt door CMV. CMV-mononucleosis treedt doorgaans op wat latere leeftijd op dan EBV-mononucleosis. Meestal blijven de symptomen beperkt tot twee à drie weken koorts. Faryngitis en cervicale lymfadenopathie zijn minder gebruikelijk dan bij primaire EBV-infectie. Het perifere bloedbeeld vertoont meestal een lymfocytose met atypische lymfocyten, en de leverfuncties kunnen gestoord zijn. Volledig herstel treedt op na ongeveer zes weken. De paul-bunnell-reactie is kenmerkend negatief. Zeldzame complicaties zijn hepatitis, pneumonie, aseptische meningitis en het syndroom van Guillain-Barré.

Ditzelfde ziektebeeld van koorts, leukopenie, atypische lymfocytose en splenomegalie kan optreden bij een CMV-seronegatieve ontvanger drie tot zes weken na bloedtransfusie met vers CMV-seropositief bloed. De kans op CMV-transmissie via bloedtransfusie (geschat op ongeveer 2,5% per unit getransfundeerd bloed) kan worden gereduceerd door gebruik van bloed van seronegatieve donoren, leukocytenarm bloed of bevroren bloed-of bloedproducten.

Ernstige ziektebeelden veroorzaakt door CMV treden vooral op bij intra-uteriene infectie (zie hoofdstuk 15) en patiënten met afweerstoornissen (zie hoofdstuk 17).

Bij orgaantransplantaties is CMV-ziekte een van de meest voorkomende complicaties. CMV-ziekte kan het gevolg zijn van reactivatie van het virus van de (seropositieve) ontvanger of infectie vanuit het donororgaan of door gedoneerd bloed. Vanwege het beperkte aanbod van donororganen is het niet altijd mogelijk naast een goede HLA-match ook de CMV-serostatus van donor en ontvanger op elkaar af te stemmen.

CMV-infectie bij transplantatiepatiënten kan gepaard gaan met langdurige koorts, trombo-en/of leukopenie en gestoorde leverenzymen (hepatitis), spierpijn en ge-wrichtsklachten. Daarnaast kunnen ernstige gastro-intestinale infecties optreden (oesofagitis, gastritis, colitis), die gepaard kunnen gaan met perforatie. CMVpneumonitis is vooral een levensbedreigende ziekte bij patiënten met een allogene beenmergtransplantatie. Diverse vormen van CMV-ziekte kunnen optreden bij aidspatiënten, vooral bij een sterk gestoorde immuniteit (CD4+-cellen < 50/mm 3 ). Naast pneumonitis, encefalitis en gastro-intestinale infecties is vooral retinitis een beruchte complicatie. De laatste manifestatie kan zich bilateraal voordoen en leidt bijna altijd tot blindheid, tenzij antivirale therapie wordt gegeven.

Incidenteel doet zich een ernstige CMV-colitis voor bij jonge volwassenen met een op het oog normale of hooguit licht gestoorde immuniteit (zoals bij zwangeren).

Diagnostiek De diagnose primaire CMV-infectie bij immuuncompetente gastheren wordt meestal gesteld aan de hand van het antistofpatroon. IgM-antistoffen (in de vroege fase) en IgG-antistoffen (levenslang) zijn aantoonbaar. Een reactivatie van de CMV-infectie kan gepaard gaan met de hernieuwde vorming van IgM-antistoffen maar dit is weinig betrouwbaar. Een foutpositieve CMV-IgM-test kan soms optreden bij een primaire EBV-infectie. Het betreft hier antistoffen gegenereerd als gevolg van de tijdens de EBV-infectie optredende polyklonale B-celactivatie, of mogelijk antistoffen die gemeenschappelijke antigene determinanten van EBV en CMV herkennen. Heterofiele antistoffen komen bij CMV-infectie echter niet voor.

Naast serologisch onderzoek bestaat de mogelijkheid om CMV als virus aan te tonen, door middel van kweek, door antigeendetectie of tegenwoordig vooral door CMV-DNA-detectie. Dit is vooral van groot belang bij de infecties van immuungecompromitteerde gastheren. CMV is in die gevallen als typisch systemische infectie aantoonbaar op vele plaatsen, zoals in de keel, in urine, in bronchiaal spoelsel en in leukocyten. Ook bij congenitaal geïnfecteerde kinderen vindt soms nog jarenlang sterke CMV-uitscheiding in de urine plaats.

Positieve kweekresultaten wijzen niet noodzakelijkerwijs op een symptomatische CMV-infectie. Asymptomatische uitscheiding van CMV komt regelmatig voor, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde afweer. Een goede indruk van de relevantie van een CMV-infectie is in die gevallen te verkrijgen door het meten van de hoeveelheid viraal DNA in bloed of plasma.

De drie middelen met klinisch bewezen werkzaamheid, ganciclovir, foscarnet en cidofovir, worden gekenmerkt door een hoge frequentie van toxische neveneffecten. Ganciclovir is nauw verwant aan aciclovir, maar blijkt een veel effectievere remmer van de CMV-replicatie. Dit is het meest toegepaste middel tegen CMV-infectie; het is ook oraal toepasbaar door middel van de prodrug valganciclovir. Door het ter beschikking komen van snelle moleculaire tests voor de kwantitatieve bepaling van de hoeveelheid CMV in plasma wordt bij transplantatiepatiënten therapie vaak toegepast op geleide van de hoeveelheid CMV in het bloed. Met deze strategie blijkt ernstige CMV-ziekte bij deze patiënten grotendeels te kunnen worden voorkomen (zie hoofdstuk 17).

Onderzoek naar preventie van CMV-ziekte door vaccinatie is gaande. Immunisatie van ontvangers van niertransplantaten acht weken voor transplantatie met een verzwakte CMV-stam (Towne) leidde niet tot een verminderde CMV-uitscheiding na transplantatie. De incidentie van CMV-ziekte was wel lager ten opzichte van de placebogroep en ook verliep de ziekte in die gevallen minder ernstig. Naast onderzoek met dit type vaccin is ook onderzoek gaande met vaccins bestaande uit gezuiverd of recombinant gB, het voornaamste envelopglycoproteïne van CMV-virus. Ook het voorkómen van schade door congenitale CMV-infectie is een belangrijk doel van vaccinatie.

Naar schatting 1% van de mononucleosis infectiosa-achtige ziektebeelden wordt veroorzaakt door Toxoplasma gondii, een intracellulair protozoön. In hoofdstuk 18 zal nader op deze infectie worden ingegaan.

Casus 13.2

Een 45-jarige vrouw wordt opgenomen in het ziekenhuis vanwege toenemende kortademigheid. Tien jaar eerder werkte zij als reisleidster ruim acht maanden in Tanzania, kort waarop zij een griepachtig beeld met lymfadenopathie ontwikkelde, dat toen werd geduid als mononucleosis infectiosa. Twee jaar voor presentatie begon ze langzamerhand steeds meer last te krijgen van seborroïsch eczeem, genitale ulcera en eenmaal een ernstige gordelroos in het gelaat. De laatste maanden is ze 8 kg afgevallen.

Bij onderzoek blijkt er sprake van een verlaagde zuurstofspanning door een dubbelzijdige, interstitiële pneumonie. Bij een longspoeling wordt Pneumocystis in de alveolaire macrofagen herkend en wordt een hiv-antistoftest ingezet. Deze blijkt positief. Haar CD4-aantal blijkt 30/mm 3 .

In 1981 werd in de Verenigde Staten een epidemie van longontstekingen met Pneumocystis jirovecii beschreven, vaak gepaard gaand met een zeldzame vorm van huidkanker, het kaposi-sarcoom. Al snel werd duidelijk dat een ernstige immuunstoornis aan deze verschijnselen ten grondslag lag en dat de slachtoffers allen in korte tijd overleden. Aanvankelijk waren de slachtoffers jonge homoseksuele mannen, maar al snel werden vergelijkbare casus waargenomen bij heteroseksuele mensen uit Haïti en bij ontvangers van bloedtransfusies. De aandoening werd aids genoemd (acquired immune deficiency syndrome) en gezien de epidemiologie vermoedde men al snel een infectieuze oorzaak. In 1983 isoleerden de latere Nobelprijswinnaars (2008) Barré-Sinoussi en Montagnier als eersten uit de lymfeklier van een Franse aidspatiënt een nieuw retrovirus, dat uiteindelijk humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) werd genoemd. In 1986 werd een verwant virus, hiv-2, aangetoond bij aidspatiënten in West-Afrika.

Inmiddels is duidelijk geworden dat beide virussen voorkomen bij primaten in Afrika (als vormen van simian immunodeficiency virus, SIV). Men heeft aannemelijk kunnen maken dat de voorlopers van beide humane virussen in de jaren dertig (hiv-1) en veertig (hiv-2) van de vorige eeuw vanuit primaten bij de mens geïntroduceerd zijn op het Afrikaanse continent. Het begin van de epidemie in Afrika is niet herkend, wel heeft men met terugwerkende kracht een geval van aids kunnen vaststellen bij een zeeman uit Manchester in 1959, die vermoedelijk in Afrika was geïnfecteerd.

Het virusdeeltje heeft een sferische vorm en is ongeveer 100 nm groot (figuur 13.3a). Het virus heeft een envelop die bestaat uit de virale glycoproteïnen gp120 en gp41, en bestanddelen die afkomstig zijn van de gastheercelmembraan. Deze envelop omgeeft de capside, met als voornaamste bestanddeel het virale p24-eiwit. Binnen de capside bevinden zich twee identieke enkelstrengs RNA-moleculen (het virale genoom) en een aantal moleculen van de enzymen reverse transcriptase, integrase en protease.

Het genoom is relatief klein (9 kb) en bevat negen genen, die in totaal coderen voor vijftien verschillende eiwitten. Het genoom wordt aan weerszijden geflankeerd door een long terminal repeat (LTR), een niet-coderend deel van het genoom betrokken bij de regulatie van de virale expressie (figuur 13.3b). De genproducten zijn onder te verdelen in: 1 structurele proteïnen (o.a. de gag-genproducten (p24 en p17) en envelopglycoproteïnen (gp41 en gp120); 2 door het virus gecodeerde enzymen die nodig zijn voor de virale replicatiecyclus (reverse transcriptase, integrase en protease); 3 eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van de genexpressie (o.a. tat, rev en nef).

Hiv infecteert humane gastheercellen die op hun buitenmembraan een CD4+-receptormolecuul bezitten (figuur 13.4). Deze CD4+-receptoren zijn uiteraard aanwezig op CD4+-positieve T-lymfocyten, maar in mindere mate ook op macrofagen en dendritische cellen. Hiv gebruikt dit CD4+-molecuul als eerste receptor om de gastheercel te kunnen binden. Door binding van het virale gp120 aan dit CD4+-molecuul ontstaat in de virusenvelop een conformatieverandering, waardoor het virus zich kan binden aan een tweede (co)receptor. Deze tweede receptor komt uit de familie van de chemokinereceptoren, waarvan er twee belangrijk zijn voor hiv: CCR-5 en CXCR-4. De CCR-5-receptor bevindt zich vooral op macrofagen, dendritische cellen en CD4+-positieve T-lymfocyten, de CXCR-4-receptor komt vooral tot expressie op geactiveerde CD4+-positieve T-lymfocyten. Op basis van hun coreceptorgebruik kan hiv worden onderverdeeld in varianten die vooral de CCR-5receptor gebruiken (R5-virussen, ook wel macrofagotrope virussen) en varianten die vooral de CXCR-4-receptor gebruiken (X4-virussen, ook wel lymfocytotrope virussen). Er zijn ook varianten die beide receptoren kunnen gebruiken (duotrope virussen). Het overgrote deel van de patiënten wordt geïnfecteerd met R5-trope virussen. Gedurende de infectie kunnen virussen muteren met als gevolg dat bij ruim 50% van de geïnfecteerde individuen in de loop van de infectie virussen ontstaan die ook de CXCR-4-coreceptor kunnen gebruiken. Na binding aan de coreceptor treedt een tweede conformatieverandering op en kan het envelopeiwit gp41 binden aan de gastheercelmembraan. Binding van de virus-en celmembraan leidt tot fusie van beide membranen, waarop de nucleocapside het cytoplasma van de cel kan binnengaan. Vervolgens worden met behulp van het enzym reverse transcriptase de twee enkelstrengs virale RNA-kopieën omgezet in proviraal dubbelstrengs DNA (figuur 13.4). Dit DNA migreert naar de kern en integreert in het gastheercel-DNA met behulp van het reeds aanwezige virale integrase. Het geïntegreerde DNA noemen we een provirus. In feite is er nu sprake van een irreversibele ('ongeneeslijke') situatie: Zo lang de geïnfecteerde gastheercel(populatie) overleeft, zal ook het geïntegreerde hiv-DNA overleven.

Wanneer een provirus bevattende CD4+-cel geactiveerd wordt, wordt de transcriptiefactor NFkB geproduceerd. Deze bindt aan de promotor van het provirus, waarop transcriptie wordt gestart. De virale eiwitten tat en rev die daarbij gemaakt worden, zorgen vervolgens voor een efficiënter verlopende transcriptie, waarop virale mRNA's en de precursors van de structurele (glyco)proteïnen worden geproduceerd. De virale glycoproteïnen groeperen zich bij de celmembraan. Het virale protease klieft het gag-precursoreiwit, waarop de eindproducten worden geproduceerd, onder meer de virale capside-eiwitten. Samen met het genomisch RNA assembleren deze eiwitten aan de binnenkant van de celmembraan tot nieuwe virionen, die zich door lokale uitstulping en afsnoering van de celmembraan (budding) buiten de cel begeven (zie figuur 13.4).

Men schat dat er bij een hiv-1-geïnfecteerde patiënt gemiddeld 10 8 -10 10 virusdeeltjes per dag worden geproduceerd, waarbij dagelijks 10 8 -10 9 CD4+-cellen worden geïnfecteerd. Doordat het reverse transcriptase een slordig enzym is (1:10 4 nucleotiden wordt foutief gekopieerd), treden er mutaties op die leiden tot virusvarianten. Men kan daardoor niet spreken van één virus maar van een viruspopulatie. Afhankelijk van suppressieve factoren, zoals de gastheerimmuniteit tegen hiv of de aanwezigheid van medicatie, zullen vooral die virussen expanderen, die door hun mutatie(s) aan deze suppressieve druk kunnen ontsnappen (survival of the fittest). 

Het kenmerk van een hiv-infectie is een geleidelijke afname van het aantal CD4+-positieve lymfocyten in het perifere bloed (figuur 13.5), waardoor uiteindelijk een functionele immuundeficiëntie ontstaat.

Aanvankelijk nam men aan dat de CD4+-daling een direct gevolg was van de celdood door virusreplicatie, dan wel door toegenomen geprogrammeerde celdood (apoptose), of door immuungemedieerde destructie. Tegenwoordig neemt men aan dat de hiv-infectie een hyperactivatie van het gehele CD4+-compartiment veroorzaakt, waardoor de CD4+-cellen veel korter overleven en uiteindelijk onvoldoende kunnen worden aangevuld.

Aangezien de CD4+-lymfocyt een centrale rol speelt in de regulering van de immuunrespons, leidt het verlies van deze celpopulatie uiteindelijk tot deficiënties in die immuunrespons.

Vooral de cellulaire immuniteit is sterk afhankelijk van de aansturende rol van de CD4+-cel en is daarom als eerste gestoord. De cellulaire immuniteit controleert onder meer micro-organismen die in of op het lichaam latent aanwezig zijn, zoals schimmels, Mycobacteria en herpesvirussen. Wanneer de cellulaire immuniteit verminderd functioneert, kunnen deze micro-organismen tot ziekteverschijnselen leiden. Men spreekt dan van opportunistische infecties (zie ook hoofdstuk 17).

De humorale immuniteit ontwikkelt zich vooral in de Lymfadenopathieën en hiv eerste levensjaren. De CD4+-cel speelt in die fase wel een belangrijke rol in deze ontwikkeling, maar als het humorale immuunrepertoire eenmaal gevormd is, wordt de rol van de CD4+-cel hierin minder belangrijk. Een volwassen persoon met een laag CD4+-aantal kan gekapselde micro-organismen, zoals pneumokokken en stafylokokken, die vooral afhankelijk zijn van een humorale immuunrespons, daarom nog redelijk effectief bestrijden. Jonge kinderen met hiv hebben daar duidelijk meer moeite mee door een nog onvoldoende gerijpt humoraal repertoire. Vaccinatie, waarbij humorale immuniteit moet worden opgebouwd onder invloed van CD4+-cellen, is om diezelfde reden minder effectief bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een laag CD4+-aantal. Een hiv-infectie onderscheidt zich in het begin niet van andere virusinfecties waartegen het lichaam zowel een humorale als een cellulaire immuunrespons opbouwt. Nadat het virus in de eerste weken vrij spel heeft gehad, waarbij grote hoeveelheden virus in het bloed kunnen worden aangetroffen (figuur 13.5), zorgen tegen hiv gerichte neutraliserende antistoffen en cytotoxische lymfocyten (CTL) voor controle over het virus, waarop de hoeveelheid celvrij virus in het plasma daalt. Afhankelijk van de kracht van deze gastheerrespons en de mogelijkheid van het virus om hieraan te ontsnappen, ontstaat na een aantal weken een soort balans (set-point) waarbij hiv en het immuunsysteem elkaar in evenwicht houden. Doordat het virus echter continu muteert, ont-staan virusvarianten die aan deze immuuncontrole ontsnappen, waarop een nieuwe immuunrespons tegen deze varianten de balans weer moet proberen te herstellen. Doordat de daarvoor benodigde CD4+-cellen echter langzaam verdwijnen (en daardoor ook de CTLrespons tegen hiv vermindert), raakt de balans steeds meer verstoord en zal het virus deze strijd uiteindelijk winnen: de hoeveelheid virus in het plasma stijgt weer. In het algemeen geldt dat stijging van de hoeveelheid in het plasma (meer dan 100.000 viruskopieën per ml) gepaard gaat met een snellere CD4+-daling en dus een snellere ziekteprogressie. Door de mutaties in de envelop kan het virus ook zijn tropisme veranderen: naast macrofagotrope virussen (R5) ontstaan duotrope (R5/X4) virussen, met als gevolg dat het virus in meer cellen kan repliceren. Hierdoor stijgt de hoeveelheid virus snel en zal het aantal CD4+-cellen in korte tijd sterker dalen, wat gepaard gaat met snelle ziekteprogressie.

Het beloop van de hiv-infectie kent grote interindividuele verschillen: de duur van de asymptomatische eerste fase kan variëren van twee tot meer dan vijftien jaar. De genetische achtergrond, zoals de HLA-typering van de geïnfecteerde persoon en ook andere genetische polymorfismen binnen het immuunsysteem, draagt daar belangrijk aan bij. Zo zijn er individuen die een homozygote deletie hebben voor de CCR-5-receptor, waardoor infectie met R5-virussen niet kan plaatsvinden. Bij personen met de heterozygote CCR-5-deletie kan een R5-virus zich minder gemakkelijk verspreiden en verloopt de ziekteprogressie trager.

De kliniek rondom hiv-infectie is grofweg in drie fasen te verdelen: de acute hiv-infectie in de eerste drie maanden, daarna een relatief asymptomatisch verlopende fase, die twee tot meer dan vijftien jaar kan duren, en tot slot een symptomatische fase, die snel progressief kan verlopen en eindigt in aids. Nadat iemand met hiv geïnfecteerd is geraakt, ontstaan in de acute fase klinische symptomen bij 80-90% van de personen, waarbij 50-60% medische hulp zoekt. De symptomen beginnen meestal twee tot vier weken na de infectie en lijken sterk op een griepbeeld of op mononucleosis infectiosa, dat eerder werd besproken bij de acute EBV-infectie. Koorts treedt vaak op (> 90%), gepaard gaand met faryngitis (75%), lymfadenopathie (50-75%), spier-en gewrichtspijn (50-90%) en moeheid (80-90%). Regelmatig worden bovenstaande verschijnselen begeleid door een uitgebreide maculopapulaire huiduitslag (30-70%), gewichtsverlies (50-70%), hoofdpijn (40%), darmklachten met diarree en/of braken (30-50%) en ulcera in mond, rectum en genitalia. Bij bloedonderzoek ziet men vaak atypische lymfocytose (> 80%), leuko-en trombopenie (35-45%) en milde hepatitis (20%). Meestal houden de klachten en afwijkingen niet langer dan twee weken aan. In deze fase van de acute hiv-infectie komt de immuunrespons tegen hiv op gang: er ontstaan antistoffen tegen alle hiv-eiwitten (seroconversie) en er ontstaat ook een sterke CTL-respons. Initieel is er veel virus in het plasma aanwezig (hiv-RNA viral load) en zullen de hiv-tests (die berusten op het aantonen van anti-hiv-antistoftests) nog negatief zijn; men spreekt van de window-fase. Seroconversie treedt bij de meeste patiënten binnen acht tot tien weken op, zodat deze window-fase slechts enkele weken duurt. Tijdens de acute hiv-infectie daalt het aantal CD4+-cellen in het bloed, wat zich meestal grotendeels weer herstelt. De daling kan soms zo diep zijn, dat ernstige opportunistische infecties kunnen optreden. De grootste daling van CD4+-cellen in de acute fase vindt echter plaats in het darmgeassocieerde lymfoïde weefsel (GALT, gut associated lympoïd tissue). In dit compartiment vindt nauwelijks herstel van het aantal CD4+-cellen plaats. Met het op gang komen van een krachtige immuunrespons daalt de hoeveelheid hiv-RNA in het plasma en herstelt het aantal CD4+-cellen in het perifere bloed zich weer redelijk (figuur 13.5).

Na de acute fase volgt de al genoemde asymptomatische fase, waarbij virus en gastheer elkaar in evenwicht lijken te houden rond een soort set-point. Algemene klachten zoals moeheid, nachtzweten en lymfadenopathie worden in wisselende mate gezien, evenals huidklachten zoals folliculitis en seborroïsch eczeem. Bepaalde opportunistische infecties zoals herpes zoster en herpes simplex treden vaker op, evenals sinusitis en pneumokokkenpneumonieën, maar zo lang het aantal CD4+-lymfocyten hoger is dan 200/mm 3 zijn deze beelden mild en van voorbijgaande aard.

Zodra het CD4+-aantal duidelijk onder deze grens komt, worden de opportunistische infecties ernstiger. Infecties door Candida albicans van mondholte (stomatitis) en slokdarm (oesofagitis), longontstekingen met Pneumocystis jirovecii (vroeger Pneumocystis carinii genoemd) en diarree met Giardia lamblia, Cryptosporidium, Isospora en Microsporidia nemen in frequentie toe, naarmate het CD4+-gehalte lager wordt. Bij CD4+-waarden onder de 100/mm 3 zorgen toxoplasmose (cerebraal abces), Cryptococcus neoformans (meningitis, maar ook gedissemineerd), CMV (colitis en retinitis) en atypische Mycobacteria (bacteriëmie, darmwand en beenmerg) voor ernstig verlopende en dodelijke infecties. Los van deze CD4+-grenzen worden als belangrijke opportunistische problemen gewone tuberculose maar ook kwaadaardige aandoeningen als non-hodgkinlymfomen en kaposisarcomen gezien. Wanneer een hiv-geïnfecteerde zich presenteert met een van deze opportunistische problemen, spreekt men per definitie van aids. Onbehandeld is de gemiddelde overleving van een aidspatiënt meestal niet langer dan 18 maanden, afhankelijk van de ernst van de ziekte waarop de diagnose aids wordt gesteld.

De belangrijkste aids-indicatordiagnosen zijn: -Pneumocystis jirovecii-pneumonie (voorheen: Pneumocystis jirovecii); -oesofageale candidiasis; -cerebrale toxoplasmose; -cryptosporidiose met > 1 maand diarree; -extrapulmonaire cryptokokkose; -CMV-ziekte van tractus digestivus, retinitis, pneumonitis, encefalitis; -HSV mucocutane ulcera > 1 maand, pneumonitis, oesofagitis; -pulmonale of gedissemineerde tuberculose; -gedissemineerde infectie met Mycobacterium avium intracellulare of M. kansasii; hiv-wasting: > 10% gewichtsverlies en diarree, of langdurige febris e.c.i. en chronische malaise; -hiv-geassocieerde dementie; -kaposi-sarcoom; -non-hodgkin-of B-cellymfoom.

Sinds de eerste hiv-patiënten werden beschreven, is er al direct veel ontwikkeling geweest in het zoeken naar behandelingen. In eerste instantie bestond dit uit het steeds beter behandelen en voorkomen van opportunistische infecties. Zo werd al snel duidelijk dat een van de beruchtste opportunistische infecties, de Pneumocystis jirovecii-pneumonie (zie ook hoofdstuk 17) kon worden voorkomen als patiënten een profylaxe met co-trimoxa-zol ontvingen zodra hun aantal CD4+-cellen lager werd dan 200/mm 3 .

Vanaf 1987 werd het mogelijk de hiv-infectie zelf te behandelen met een middel dat reverse transcriptase remde: azidothymidine (AZT). Dit middel is een gemodificeerd nucleoside (thymidine), dat wanneer het in de DNA-keten wordt ingebouwd verdere DNA-verlenging (en dus uiteindelijk virusreplicatie) onmogelijk maakt. In eerste trials met dit middel was een duidelijk klinische verbetering aantoonbaar, maar het overlevingsvoordeel bleek van korte duur. Nieuwe, vergelijkbare medicijnen, alle NRTI's (nucleoside-analogue reverse transcriptase inhibitors) genoemd, kwamen op de markt, maar ook zij bleken in monotherapie geen aanwinst. Duotherapie was effectiever, maar de echte doorbraak kwam pas met het gebruik van tripelcombinatietherapie. Al snel werd het arsenaal medicijnen uitgebreid met een groep medicijnen die reverse transcriptase op een andere manier remmen (NNRTI's, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), maar ook met nieuwe NRTI's en proteaseremmers. Ook werd toen duidelijk waarom monoen duo-NRTI-therapie niet werkten: deze middelen konden de virusreplicatie niet geheel remmen, omdat een of twee mutaties in het enzym reverse transcriptase al tot antivirale resistentie konden leiden. Virussen met een tot twee mutaties waren al aanwezig in de viruspopulatie van onbehandelde mensen, met als gevolg dat deze mutanten werden uitgeselecteerd en konden repliceren. Tripelcombinatietherapie (een proteaseremmer of een NNRTI gecombineerd met twee NRTI's) bleek wel tot volledige onderdrukking van de virale replicatie te leiden. Hiervoor wordt het acroniem HAART gebruikt (highly active anti-retroviral therapy). In enkele weken tijd kan de hoeveelheid hiv-RNA in plasma tot onmeetbaar lage waarden worden teruggebracht, gevolgd door een snelle stijging van het aantal CD4+-cellen in het perifere bloed, deels als gevolg van reallocatie van deze cellen vanuit de lymfeklier, deels als gevolg van remming van virusgeïnduceerde celdood. Met het stijgen van het CD4+-celaantal verdwijnen de ziekteverschijnselen snel en blijken de CD4+-waarden vervolgens geleidelijk te kunnen terugkeren tot relatief normale waarden, mits de virussuppressie voortdurend wordt gehandhaafd. Belangrijk hierbij is dat HAART dagelijks en goed geslikt wordt. Met de eerstegeneratie-tripeltherapieën viel dit niet mee, aangezien zij bestonden uit grote aantallen pillen die meerdere keren per dag genomen moesten worden en bovendien frequent gepaard gingen met bijwerkingen als diarree, bloedarmoede en neuropathie. Desalniettemin daalde in korte tijd de sterfte aan aids. Ook bleek de virusoverdracht van moeder naar kind te kunnen worden geblokkeerd, door de hiv-positieve moeder tijdens het laatste deel van de zwangerschap een combinatiebehandeling te geven.

Na 2003 werden nog nieuwe klassen hiv-remmers geïntroduceerd: een remmer van de fusie van gp41 met de celmembraan (2003), een middel dat bindt aan CCR5-coreceptor (2008 CCR5-coreceptor ( ) en een integraseremmer (2008 , zodat het totale aantal geregistreerde antiretrovirale middelen in 2011 al ruim twintig telt. Een bespreking van de aangrijpingspunten van antivirale therapie is te vinden in hoofdstuk 1 (paragraaf 1.7.2). Meerdere combinaties van vrijwel steeds drie middelen kunnen op die manier worden samengesteld, waarbij ook resistente virussen goed kunnen worden geremd. Behalve dit betere antivirale effect, maakten de nieuwere medicijnen combinaties mogelijk met een aanmerkelijk minder aantal pillen en ook met veel minder bijwerkingen. Vooral deze laatste twee eigenschappen maakten dat patiënten daadwerkelijk hun medicatie goed konden blijven innemen. Dankzij de HAART lijkt de levensverwachting van hiv-geïnfecteerde personen inmiddels vergelijkbaar aan die van niet hiv-geïnfecteerden. Langetermijnbijwerkingen, bijkomende ziekten (zoals chronische hepatitis B en C), maar ook ouderdomsverschijnselen spelen daarom een steeds grotere rol in de hiv-zorg anno 2011.

Met HAART wordt gestart als het risico op opportunistische infecties begint te stijgen. Aanvankelijk stelde men die grens onder een CD4+-aantal van 300/mm 3 , mede in overweging nemend dat de eerste combinaties ook veel bijwerkingen hadden. Met de nieuwere combinaties is een vroegere start mogelijk en schuift de startgrens daarom op naar een hoger CD4+-getal (400/mm 3 anno 2010).

HAART is kostbaar en het bovenbeschreven succes kon aanvankelijk vooral worden bereikt in de rijkere landen. Na 2000 is HAART echter met vereende krachten ook geïntroduceerd in landen met de grootste patiëntenconcentraties. Eind 2009 ontvingen zo ruim 5 miljoen patiënten over de hele wereld HAART, weliswaar tegen een geschat totaal patiëntenaantal van 33 miljoen (2008).

De bovenstaande beschrijving van het beloop en de behandeling van hiv-infectie betreft vooral hiv-1. Wereldwijd is bij ongeveer 5% van de hiv-geïnfecteerde patiënten echter sprake van infectie met hiv-2. De prevalentie van dit virus is het hoogst in West-Afrika, waar dit virus vermoedelijk rond 1940 door een meerkattensoort (zwarte mangabey) bij de mens werd geïntroduceerd.

Het ziektebeeld van hiv-2 verschilt niet van hiv-1, maar het beloop van een hiv-2-infectie is doorgaans veel milder en verloopt in een trager tempo. De hoeveelheid hiv-2-RNA in plasma is veel lager dan bij hiv-1. Dit draagt er waarschijnlijk toe bij, dat hiv-2 minder gemakkelijk kan worden overgedragen via seksueel contact of van moeder op kind.

De diagnostiek van hiv-1 en hiv-2 verschilt enigszins: in de standaard hiv-serologie (ELISA) zullen hiv-1-en hiv-2-infecties niet van elkaar onderscheiden kunnen worden. Dit is pas mogelijk bij de zogeheten bevestigingstest (western-blot), waarbij specifieke antistoffen te-gen hiv-2-eiwitten apart worden gemeten. De PCR-test, die gebruikt wordt voor het meten van hiv-1-RNA in plasma, detecteert hiv-2-RNA niet. Hierop dient men bedacht te zijn omdat een specifieke hiv-2-RNA-test moet worden aangevraagd.

Ook therapeutisch zijn er verschillen tussen hiv-1 en hiv-2: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's) en fusieremmers zijn niet werkzaam tegen hiv-2 vanwege een andere structuur van het reverse transcriptase en gp41. Het aantal behandelingsmogelijkheden tegen hiv-2 is daardoor beperkter.

Hiv kan worden overgedragen via seksueel contact, bloed-bloedcontact (zoals transfusie van bloedproducten en het gebruik van verontreinigde naalden) en door verticale transmissie (van moeder op kind).

Het risico op seksuele overdracht wordt vergroot wanneer er sprake is van slijmvliesbeschadigingen, zoals bij geslachtsziekten of bij agressieve c.q. traumatische seks (verkrachting), maar is ook afhankelijk van de seksuele techniek. Zo is de transmissiekans groter bij anale seks ten opzichte van vaginale seks en ook zal de ontvangende partner eerder een infectie oplopen (tabel 13.2). De kans op overdracht wordt mede bepaald door de hoeveelheid aanwezig infectieus virus. Bij een hoge virale load in het plasma, zoals vooral het geval is tijdens de acute hiv-infectie, is de transmissiekans veel groter dan bij een lage virale load. Effectieve HAART reduceert het transmissierisico tot bijna nihil.

Transmissie via bloed-bloedcontact verloopt efficiënter dan seksuele overdracht, maar is afhankelijk van het inoculum en ook weer van de hoeveelheid aanwezig virus. Mondiaal gaat het hierbij vooral om hergebruik van injectienaalden bij intraveneus drugsgebruik, maar er zijn ook diverse voorbeelden van hergebruik van naalden en infuussystemen in medische setting (Libië, China, Roemenië), dan wel infusie van met hiv besmette bloedproducten. Ook in Nederland zijn vóór 1985 tientallen hemofiliepatiënten op deze manier met hiv geïnfecteerd, doordat er nog geen hiv-test beschikbaar was.

Het risico op verticale transmissie van hiv van moeder naar kind is 15-25% wanneer geen borstvoeding wordt geven, maar loopt op tot 40% als dat laatste wel gebeurt. De meeste kinderen raken geïnfecteerd in de laatste fase van de zwangerschap, vooral tijdens de partus. Ook hier speelt de hoogte van de virale load weer een belangrijke rol. Door alle zwangere vrouwen vroeg op hiv te testen en ten minste in het derde trimester van de zwangerschap met HAART te behandelen (zie verder), is in de westerse wereld het risico op verticale transmissie tot minder dan 0,1% teruggedrongen.

De incidentie van hiv-1 in de verschillende risicogroepen is sterk afhankelijk van de geografische lokalisatie en transmissieroute. In Centraal-Afrika, waar het virus eind jaren zeventig al wijdverbreid was, is heteroseksuele overdracht het frequentst en wordt het virus veel aangetroffen bij jonge mannen en vooral vrouwen. In sommige Afrikaanse landen blijkt meer dan 30% van de zwangere vrouwen geïnfecteerd. Ook infectie van pasgeborenen door verticale transmissie komt in Afrika veel voor. In de Verenigde Staten, Europa en Australië komt een hiv-1-infectie vooral voor bij mannen die seks hebben met mannen (MSM), ook al neemt het aantal heteroseksuele overdrachten geleidelijk toe. In Oost-Europa en veel Aziatische landen, waaronder China en Indonesië, is een snelle uitbreiding van de epidemie gaande, vooral als gevolg van intraveneus drugsgebruik.

Eind 2008 bedroeg het geschatte aantal in leven zijnde hiv-geïnfecteerden wereldwijd ongeveer 33 miljoen, waarvan het overgrote deel woonachtig was in Afrika bezuiden de Sahara.

In Nederland was eind 2010 het aantal in leven zijnde hiv-geïnfecteerden in de landelijke registratie 14.000, maar wordt het werkelijke aantal geschat op ruim 24.000. De belangrijkste transmissieroute bij de Nederlandse patiënten is MSM-contact (57,2 %), gevolgd door heteroseksueel contact (32%), (ex-)intraveneus drugsgebruik (3,2 %) en bloedproducten (1,5%).

Hoewel er direct na de ontdekking van hiv optimisme ontstond over het ontwikkelen van een beschermend vaccin, is hier tot op heden nog steeds geen zicht op. Kandidaatvaccins bleken wel in staat tot het opwekken van hiv-specifieke immuniteit, maar dit bleek geenszins beschermend. Toen uit een veelbelovende studie in 2008 bleek dat er wellicht meer hiv-infecties voorkwamen in de groep met het beoogde vaccin dan in de placebogroep, werden de verwachtingen nog verder getemperd, Tabel 13.2 Gemiddeld risico op hiv-1-transmissie bij eenmalig contact met een hiv-1-positieve, onbehandelde bron. al bleek er bij een intensieve gecombineerde vaccinatietrial in 2009 voor het eerst sprake van een zwak beschermend effect. Goede voorlichting en vermijding van risicogedrag (veilige seks, schone naalden voor intraveneuze drugsgebruikers) blijven daarom vooralsnog de belangrijkste wapens in de strijd tegen de verspreiding van de hivepidemie. Seksuele transmissie kan vooral voorkomen worden door goed en consequent gebruik van mannencondooms en ook mannenbesnijdenis blijkt de kans op transmissie te verlagen. Geen van deze methoden biedt echter honderd procent bescherming. Nieuwe methoden, zoals virucide vaginale crèmes en vrouwencondooms, bleken nog niet effectief. Effectieve HAART verlaagt ook het risico op seksuele overdracht, al maakt het daarmee condoomgebruik niet overbodig.

Transmissie via bloed-bloedcontact kan vermeden worden door goede screening van bloedproducten op hiv en het verstrekken van schone naalden aan drugsverslaafden.

Verticale transmissie kan worden voorkomen door het toedienen van antiretrovirale middelen aan de zwangere vrouw, waarbij in westerse landen ook de pasgeborene nog vier weken antiretrovirale therapie krijgt toegediend als een soort postexpositieprofylaxe (PEP). In westerse landen worden daardoor weinig hiv-positieve kinderen meer geboren. In derdewereldlanden is een dergelijke benadering vaak niet mogelijk, maar lukt het dikwijls toch de transmissie terug te dringen door kort voor de bevalling een eenmalige dosis NNRTI (nevirapine) toe te dienen. Het aantal hiv-geïnfecteerde kinderen loopt hierdoor wel terug, maar de keerzijde van deze korte monotherapie zijn resistentieontwikkeling bij de moeders en de toch hiv-positief geboren kinderen. De resistentieprevalentie tegen nevirapine kan daarbij oplopen tot 60%.

De genoemde postexpositieprofylaxe kan ook worden gegeven aan personen die door een incident (prikaccident, onbeschermd seksueel contact) aan hiv zijn geëxposeerd en mogelijk geïnfecteerd. Hoewel hiervoor vooral dierexperimenteel bewijs bestaat, lijkt PEP effectief als het zo snel mogelijk na het incident wordt toegediend.

Kernpunten -Infecties met EBV, CMV, hiv-1 en T. gondii behoren tot de frequentste oorzaken van gegeneraliseerde lymfadenopathie. -Een primaire infectie met EBV of CMV verloopt vaak asymptomatisch (kinderleeftijd) maar leidt op oudere leeftijd vaak tot een klinisch beeld met faryngitis, koorts, lymfadenopathie en atypische lymfocytose (mononucleosis infectiosa). -Mononucleosis infectiosa kan ook gezien worden bij primaire infecties met Toxoplasma gondii en hiv.

-EBV en CMV zijn humane herpesvirussen die persisteren in latente vorm. Vooral bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen herpesvirussen ernstige systemische infecties of lymfoproliferatieve syndromen (EBV) veroorzaken. -Een acute of doorgemaakte infectie met EBV of CMV is aan te tonen met serologisch onderzoek. Moleculaire diagnostiek kan worden gebruikt om de hoeveelheid virusreplicatie te monitoren. -Hiv is een retrovirus dat via seksueel of bloed-bloedcontact wordt overgedragen en een persisterende infectie veroorzaakt. Ook perinatale transmissie komt voor. Na de primo-infectie ontstaat een klinische latentieperiode die kan variëren van maanden tot jaren. -Hiv-infectie leidt op den duur tot CD4+-T-celdepletie en een ernstige cellulaire immunodeficiëntie met als gevolg levensbedreigende opportunistische infecties en maligniteiten. -Hiv-infectie kan worden aangetoond met serologisch onderzoek. De activiteit van de infectie kan worden vervolgd door seriële bepaling van het aantal CD4+-cellen en de hoeveelheid hiv in plasma. -Hiv-infectie kan worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen (HAART). HAART leidt tot volledige virusonderdrukking met daarbij uiteindelijk goed herstel van de cellulaire immuniteit. -Met behulp van levenslange antiretrovirale therapie kunnen patiënten een normaal leven leiden, met waarschijnlijk een bijna normale levensverwachting.

hiv immunopathogenesis and strategies for intervention

Infectious diseases 3rd

Infectious Mononucleosis

Principles and practice of infectious diseases

Clinical virology