key: cord-320964-1gg33gdn authors: Sampieri, Clara Luz; Montero, Hilda title: Revisión de nuevas evidencias acerca de la posible transmisión vertical de la COVID-19 date: 2020-06-20 journal: Gac Sanit DOI: 10.1016/j.gaceta.2020.06.005 sha: doc_id: 320964 cord_uid: 1gg33gdn ABSTRACT Objective: To conduct a systematic review of original peer-reviewed studies, containing data on the identification of SARS-CoV-2 in clinical samples of amniotic fluid, placenta or membranes, umbilical cord blood, and human milk, from women with a clinically or confirmed diagnosis of COVID-19. These studies should have been published after the guide for the management of patients with COVID-19 from World Health Organization guide (available in March 13, 2020). Results: Seventeen studies were included, in which 143 clinical samples were identified (38 of amniotic fluid; 34 of placentas or membranes; 39 from umbilical cord blood and 32 from human milk). Among the 143 samples, nine were positive for SARS-CoV-2 RNA (one amniotic fluid sample obtained before rupturing the membranes; six samples of placenta or membranes, although authors indicate the possibility of contamination by maternal blood in three of these, and two samples of human milk). Conclusions: Following our search criteria, we found no studies that demonstrate the detection of SARS-CoV-2, in conjunction with viral isolation and the evaluation of the infective capacity of viral particles, in clinical samples of amniotic fluid, placenta or membranes, umbilical cord blood and human milk, from women with a confirmed or clinical diagnosis of COVID-19. However, vertical transmission cannot be ruled out, larger studies are required that ideally locate in situ RNA and protein of SARS-CoV-2, as well as isolation that demonstrate the infective capacity of the viral particles. Los coronavirus pertenecen a la familia Coronaviridae y son virus con envoltura cuyo genoma es de ARN de cadena sencilla con sentido positivo. Los miembros de esta familia no solo causan enfermedades en los seres humanos, sino también en una amplia diversidad de animales 1, 2 . Los coronavirus que afectan a los humanos son: coronavirus humano-229E (HCoV-229E), HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) y coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV); los dos últimos con tasas de mortalidad del 10% y el 35%, respectivamente 3 . En diciembre de 2019, un nuevo coronavirus empezó a circular entre los humanos, llamado ahora SARS-CoV-2, causante de la denominada enfermedad por coronavirus 2019 . Sus características patogénicas y de transmisión hicieron que la Organización Mundial de la Salud declarara una emergencia de salud pública de interés internacional en enero de 2020, y el 11 de marzo, dada la propagación y la gravedad de la COVID-19, declaró que estas eran características propias de una pandemia, la primera causada por un coronavirus 4 . El SARS-CoV-2 produce un amplio espectro clínico, que va desde casos asintomáticos hasta neumonía grave e infecciones sistémicas con fallo multiorgánica que pueden provocar la muerte 5 . Si bien en la mayoría de los casos la infección por SARS-CoV-2 genera signos y síntomas en el aparato respiratorio, también se ha informado de episodios diarreicos con baja frecuencia 1, 6 . Se ha estimado que alrededor del 80% de la población con COVID-19 presenta signos y síntomas de leves a moderados que no requieren tratamiento 1 . Respecto al periodo de gestación, en una serie de casos que incluyó 43 mujeres embarazadas con COVID-19, el 86% tuvo enfermedad leve, el 9,3% enfermedad grave y el 4,7% enfermedad crítica; porcentajes similares a los descritos en mujeres adultas no embarazadas con COVID-19. 7 En un estudio que incluyó 64 casos de mujeres embarazadas con COVID-19, de las cuales 44 tenían enfermedad grave y 20 enfermedad crítica, se reportó un recién nacido, entre 33, con diagnóstico de COVID-19 a las 48 horas de vida, que no mostró signos ni síntomas de la enfermedad 8 . Se ha confirmado que la propagación de persona a persona del SARS-CoV-2 ocurre principalmente a través de gotitas respiratorias producidas por las personas infectadas 9 . Existe debate acerca de la posible transmisión vertical del SARS-CoV-2, y los consensos y las guías internacionales sobre el manejo de las embarazadas con sospecha o confirmación de infección por SARS-CoV-2 difieren en las recomendaciones sobre el parto y la lactancia 10, 11 . Debido a la relevancia del tema se han realizado diversas revisiones sistemáticas de la literatura, entre las que destacan la de Zaigham y Andersson 12 y la de Lamouroux 13 . La primera de estas incluye 18 trabajos en inglés o chino publicados entre el 8 de diciembre de 2019 y el 1 de abril de 2020, con datos de 108 embarazos. Los autores concluyen que en la literatura analizada no se encuentra evidencia clara de transmisión vertical del SARS-CoV-2 de la madre al feto, pero no se puede excluir que se produzca 12 . La segunda revisión incluye 12 trabajos publicados entre el 10 de febrero y el 4 de abril de 2020 que reúnen 68 partos y 71 recién nacidos de madres con COVID-19, así como 10 muestras clínicas de líquido amniótico, 5 de placenta y 10 de leche humana, las cuales dieron negativo para SARS-CoV-2 13 . En el contexto de la pandemia por COVID-19 se ha generado nueva evidencia tras la publicación de la guía de la Organización Mundial de la Salud, el 13 de marzo de 2020 14 , por lo que efectuamos una revisión sistemática de la literatura en PubMed de estudios revisados por pares publicados entre el 27 de marzo y el 21 de mayo de 2020, enfocándonos en aquellos trabajos que incluyeran análisis de muestras clínicas de líquido amniótico, placenta o membranas, sangre del cordón umbilical y Se identificaron 107 registros, de los cuales dos condujeron a la misma referencia y uno indicó una ruta de acceso no válida. Se revisaron 68 artículos originales y se excluyeron 50 por no cumplir con los criterios de inclusión y uno por no coincidir los datos de la tabla con el texto; finalmente, 17 estudios se incluyeron en el resumen cualitativo. En los estudios incluidos se identificó la etapa en que la madre tuvo la confirmación de la infección por SARS-CoV-2 o el diagnóstico clínico de COVID-19, el pronóstico del binomio madre-hijo/a, los resultados del análisis de SARS-CoV-2 del bebé, y las muestras clínicas de líquido amniótico, placenta o membranas, sangre del cordón umbilical o leche humana. De acuerdo con la guía GRADE, la calidad de todos los estudios incluidos en la síntesis cualitativa fue muy baja, debido a que tuvieron un diseño observacional 16 . Se incluyeron 17 estudios en el análisis cualitativo, todos con diseño observacional y publicados en inglés 17-33 . En ellos se identificaron 96 binomios madre-hijo/a, de los cuales 65 cumplieron con los criterios de inclusión (tabla 1). Se eliminaron 19, 10 y 2 binomios madre-hijo/a de los trabajos de Patanè et al. 24 , Wu et al. 28 Yu et al. 32 reportan dos casos de mujeres embarazadas con diagnóstico de COVID-reportaron un producto de aborto que dio negativo para ARN de SARS-CoV-2, cuya madre dio positivo en muestras de hisopo nasofaríngeo y de placenta. En un análisis retrospectivo realizado en 25 hospitales de China entre el 20 de enero y el 24 de marzo de 2020 se reporta un deceso neonatal, nacido de una madre con COVID-19 30 . Este neonato fue un varón nacido a las 35 + 2 semanas de gestación mediante cesárea que presentó asfixia grave, APGAR 1-1 al minuto y a los 5 minutos, fue tratado con ventilación invasiva y murió en las 2 horas posteriores al nacimiento 30 . Su madre desarrolló neumonía grave y choque séptico, y requirió ingreso en la unidad de cuidados intensivos para ventilación invasiva 30 . Este análisis retrospectivo incluye 116 embarazadas con COVID-19, 98 partos con producto único y un parto gemelar; entre los/las 100 recién nacidos/as, a 86 se les efectuaron análisis para detectar ARN del SARS-CoV-2 en muestras faríngeas, y en todos los casos los resultados fueron negativos; en diez casos se realizaron análisis de muestras de líquido amniótico y de sangre del cordón umbilical, cuyos resultados fueron negativos 30 . En seis madres se analizaron muestras de secreción vaginal y fueron negativas, y 12 muestras de leche humana también fueron negativas 30 . Entre los/las 65 neonatos/as identificados/as, ocho fueron positivos/as para SARS-CoV-2 en algún momento 18, 19, 24, 27, 33 (tabla 1). Zamaniyan et al. 33 describen el caso de una bebé prematura nacida sin incidentes, con un peso de 2,350 kg y APGAR 8-8 murió el 26 de marzo. La muestra de líquido amniótico que se tomó antes de romper las membranas resultó positiva para el virus, pero la muestra de sangre del cordón umbilical resultó negativa 33 . Hu et al. 19 reportan un caso de un neonato que a las 36 horas de vida tuvo resultado positivo de identificación viral. Este niño fue aislado durante 14 días, no desarrolló síntomas clínicos ni evidencia de la enfermedad, tuvo resultados normales en las pruebas bioquímicas sistemáticas y los recuentos de células sanguíneas en el primer y el tercer días de vida, así como las radiografías de tórax y las ecografías cerebrales realizadas el primer día de vida, fueron normales. Estos autores mencionan que su madre tuvo labor de parto previa a la cesárea, por lo que no se descarta la ruta transcervical; sin embargo, no se reporta el resultado de la identificación viral en el cuello uterino. Salvatori et al. 27 describen dos binomios con resultados positivos para SARS-CoV-2, tanto la madre como el infante, «probablemente infectados al mismo tiempo por una tercera persona», cuyas muestras de leche humana resultaron negativas para el virus y ninguno necesitó admisión en la unidad de cuidados intensivos. En 11 binomios madre-hijo/a analizados por Penfield et al. 25 se reportó una muestra de placenta y dos de membrana positivas para ARN del SARS-CoV-2. Las muestras placentarias se obtuvieron con hisopo de la superficie amniótica después de limpiar la sangre materna, y las de membrana, entre el amnios y el corion después de la separación manual de las membranas. Los autores sostienen que pudo haber ocurrido una mezcla de líquido y tejido materno-fetal en el momento del parto y que, por lo tanto, el origen del ARN del SARS-CoV-2 detectado en la placenta y las membranas no es claro y podría representar contaminación por sangre materna, líquido amniótico o infección por COVID-19 de las membranas y el saco amniótico. Ninguno de los lactantes en este estudio dio positivo para SARS-CoV-2 entre el primer y el quinto días de vida, y tampoco tuvieron síntomas de COVID-19. Los estudios de Mulvey et al. 23 El SARS-CoV-2 es un virus de reciente circulación en los humanos que ha generado una pandemia rápidamente por su principal forma de transmisión, a través de gotitas de las vías respiratorias 9 . Inicialmente, la principal vía de entrada del SARS-CoV-2 al cuerpo humano se relacionó con una enfermedad con signos y síntomas respiratorios. Actualmente se conoce que la infección, en algunos casos, puede ser más generalizada debido a la diseminación del virus en el cuerpo 1,6 . Uno de los principales temas de interés sobre el SARS-CoV-2 es conocer si existen vías de transmisión diferentes a la respiratoria, y sin duda es importante investigar la transmisión vertical. Para comprobar dicha vía, consideramos que por la inmadurez del sistema inmunitario neonatal, así como por el tiempo de incubación y la ruta de transmisión del SARS-CoV-2, los estudios centrados únicamente en neonatos no son suficientes para establecerla. Se requiere que en paralelo se investigue la presencia viral y la capacidad de replicación de las partículas virales en muestras de líquido amniótico, placenta o membranas, sangre del cordón umbilical y leche humana, aplicando estrictas medidas de prevención y control de infecciones durante el proceso de la toma de muestras, el transporte, el almacenamiento y el análisis. Al momento de escribir esta revisión, a diario se publica nueva información sobre la transmisión del SARS-CoV-2. Los datos actuales son incipientes y limitados, falta información acerca del manejo de las muestras clínicas, así como de los métodos para la estandarización de las pruebas, y la transmisión vertical intrauterina no puede excluirse. Mediante la técnica de hibridación in situ con ARN viral se demostró la presencia de SARS-CoV-2 en placenta en el lado fetal 24 , lo que podría sugerir que el virus se disemina del aparato respiratorio y podría transmitirse de forma transplacentaria. Considerando el sistema de clasificación y definición de casos para la infección por SARS-CoV-2 en las embarazadas, los fetos y los neonatos propuesto por Shah et al. 34 , el caso reportado por Zamaniyan et al. 33 , incluido en la síntesis cualitativa de esta revisión, cumple con uno de los tres criterios propuestos para ser clasificado como una infección congénita confirmada. Estos hallazgos indican la importancia de efectuar estudios que incluyan el seguimiento de los binomios madre-hijo/a clasificados por la etapa del embarazo en la que ocurra la infección, así como por la gravedad de esta, ya que la gravedad podría ser un factor condicionante para la diseminación viral y, en consecuencia, para la transmisión intrauterina. Por otro lado, en un reporte no revisado por pares disponible el 15 de mayo de 2020, los autores sostienen que han identificado el primer caso confirmado de transmisión transplacentaria de SARS-CoV-2 en una mujer embarazada durante el último trimestre, dado que el líquido amniótico obtenido antes de la rotura de las membranas y durante la cesárea, la placenta, los hisopos nasofaríngeos y rectales neonatales obtenidos durante la primera hora de vida, y muestras de sangre y líquido de lavado broncoalveolar del neonato, resultaron positivos para los genes E y S del SARS-CoV-2 35 . El neonato prematuro con APGAR 4 y 2 al minuto y a los 5 minutos, respectivamente, necesitó reanimación y en el segundo día de vida presentó irritabilidad, hipertonía axial y opistótonos, y los autores sostienen es el primer caso de infección congénita que se presenta con manifestaciones neurológicas después de mostrar viremia neonatal 35 . Sin embargo, en este reporte no revisado por pares, según nuestra apreciación, las curvas de amplificación de las muestras de sangre del recién nacido y la de hisopo vaginal parecerían ser compatibles con curvas de amplificación anormales 36 . Un artículo describe el caso de una embarazada positiva para SARS-CoV-2 y negativa para IgM/IgG, cuyo neonato fue aislado inmediatamente al nacer y resultó positivo para SARS-CoV-2 a las 16 horas posparto y negativo para IgM/IgG, aunque con la limitante de la falta de evaluación del líquido amniótico, de sangre del cordón umbilical o de tejido placentario 37 . Respecto a la transmisión del SARS-CoV-2 por la leche materna, encontramos dos casos de mujeres con detección positiva de ARN viral 18, 28 . En relación con otros virus de la familia Coronaviridae, una revisión de la literatura sostiene que no existe evidencia de transmisión vertical del SARS-CoV y que no se ha detectado el virus en la leche humana 38 . Dos estudios han indagado la presencia de ARN del SARS-CoV-2 y de anticuerpos en leche humana. El primero reportó la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero no de ARN, en la leche de una mujer infectada a las 19 semanas de gestación; sin embargo, se tomó una sola muestra 131 días después de la aparición de síntomas, no se proporcionaron detalles sobre el método de recogida y el bebé no fue examinado para la infección por SARS-CoV-2 39 . El segundo estudio es un informe de un caso de una mujer infectada a las 7 semanas de gestación, cuyas muestras de leche a los 12 y 30 días posparto fueron negativas para anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y el recién nacido dio negativo; sin embargo, se desconocen los detalles de la recogida de las muestras de leche 40 . El efecto protector de la leche humana es particularmente fuerte contra las enfermedades infecciosas que se previenen mediante la transferencia directa de anticuerpos y otros factores antiinfecciosos 46 . Un estudio no revisado por pares, disponible el 8 de mayo de 2020, describe la reactividad de 15 muestras de leche materna de mujeres recuperadas con diagnóstico previo de COVID-19 al receptor de dominio de unión de la proteína S del virus SARS-CoV-2, comparándolas con 10 muestras de leche materna obtenidas antes de la pandemia. Mediante ELISA se determinaron las IgA, IgG, IgM e IgA secretora 47 , y los resultados indican que el 80% de las muestras con diagnóstico previo de COVID-19 tuvieron reactividad para IgA e IgA secretora; los valores promedio de OD del grupo de COVID-19 fueron significativamente mayores para IgA, IgA secretora e IgG, pero no para IgM, en comparación con los valores promedio del grupo prepandémico 47 . Los autores concluyen que después de la infección, en la mayoría de los casos, existe una fuerte respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV-2 mediada por la IgA secretora en la leche humana 47 . Es interesante que en modelos animales se ha demostrado que la lactancia materna previene la infección por el coronavirus diarreico porcino debido al efecto protector de las IgA e IgG de la leche materna 48 . La Organización Mundial de la Salud, en la guía provisional del 13 de marzo de 2020, sostiene que las madres y los/las recién nacidos/as con sospecha o confirmación de COVID-19 deben permanecer juntos, practicar la técnica del contacto piel con piel, el cuidado de la madre canguro e inmediatamente después del nacimiento iniciar la lactancia materna 14 . La falta del inicio temprano de la lactancia materna, el no practicar el contacto piel con piel tras el nacimiento, así como separar a la madre y el/la recién nacido/a, se han asociado con una corta duración de la lactancia materna, un mayor riesgo de mortalidad neonatal y alteraciones en el microbioma neonatal 49 . El inicio temprano de la lactancia materna y el contacto piel con piel son intervenciones que proporcionan grandes beneficios a la salud del binomio madre-hijo/a 50 . del virus para el bebé. Esta separación hospitalaria es aún más cuestionable en los países con sus servicios de salud saturados y con una población altamente vulnerable, pues parece que no considera la exposición que tendrá el bebé cuando sea dado de alta, las condiciones de los hogares, especialmente el hacinamiento, y de la comunidad, debido a las medidas impuestas por el distanciamiento social. En algunos casos la separación puede privar al recién nacido de los beneficios nutricionales e inmunitarios de la leche materna, aunque existe la opción de la extracción. De acuerdo con Tomori et al. 51 , la separación de las madres con sospecha o confirmación de SARS-CoV-2 y sus bebés puede provocar «un exceso de enfermedades y muertes prevenibles entre los bebés y las mujeres alrededor del mundo» en el contexto de la pandemia. En resumen, la información relacionada con la posible transmisión del SARS-CoV-2 durante el embarazo se ha reportado en estudios de pequeña escala. De acuerdo con nuestros criterios de búsqueda, encontramos en la literatura un caso grave y fatal de una madre con COVID-19 en la que se detectó ARN viral en el líquido amniótico antes de romper las membranas, y el neonato resultó negativo para la presencia del virus al nacimiento y positivo a la semana 33 . También se han reportado dos casos de detección de ARN del SARS-CoV-2 en leche humana 18, 28 , pero en nuestro conocimiento no se ha probado la capacidad infectiva de esta. La transmisión vertical debe investigarse, idealmente utilizando técnicas de aislamiento que demuestren la capacidad infectiva de la partícula viral. Mercedes Carrasco Portiño. C.L. Sampieri realizó la concepción del estudio, el diseño del trabajo, el análisis de los estudios, la interpretación de los estudios y la escritura del artículo. H. Montero realizó el análisis de los estudios, la interpretación de los estudios y la revisión crítica del manuscrito con importantes contribuciones intelectuales. Ambas autoras J o u r n a l P r e -p r o o f 14 aprobaron la versión final para su publicación y se hacen responsables y garantes de que todos los aspectos que integran el manuscrito han sido revisados y discutidos entre ellas con la finalidad de que sean expuestos con la máxima precisión e integridad. Ninguna. Ninguno. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China Comparison of SARS-CoV-2 spike protein binding to ACE2 receptors from human, pets, farm animals, and putative intermediate hosts Molecular pathology of emerging coronavirus infections WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19. Organización Mundial de la Salud Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a perspective from China Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan COVID-19 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals Clinical course of severe and critical COVID-19 in hospitalized pregnancies: a US cohort study A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster Expert consensus for managing pregnant women and neonates born to mothers with suspected or confirmed novel coronavirus (COVID-19) infection Covid-19 and pregnancy Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: a systematic review of 108 pregnancies Online ahead of print Evidence for and against vertical transmission for SARS-CoV-2 (COVID-19) Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement GRADE guidelines: 5. Rating the quality of evidence -publication bias Detection of SARS-CoV-2 in human breastmilk Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vertical transmission in neonates born to mothers with coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia Lung ultrasound and computed tomographic findings in pregnant woman with COVID-19 Can SARS-CoV-2-infected women breastfeed after viral clearance? 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