key: cord-321670-f2d4bykp
authors: Longardt, Ann Carolin; Winkler, Vincent Patrick; Pecks, Ulrich
title: Perinatale Aspekte der SARS-CoV-2 Infektion
date: 2020-08-24
journal: Z Geburtshilfe Neonatol
DOI: 10.1055/a-1192-7437
sha: 
doc_id: 321670
cord_uid: f2d4bykp

The novel coronavirus SARS-CoV-2 has developed into a pandemic, yet still has many unknowns. The modalities of transmission, different symptoms and manifestations as well as concomitant circumstances of the disease are insufficiently characterized. Especially patient groups in special situations like pregnant women and newborns have to be considered separately. The current knowledge about pregnancy, labor and the first days of life is characterized by particular uncertainty due to the scarce data available. However, there is currently no evidence of significant unfavorable maternal and perinatal outcome. Many pregnant women with SARS-CoV-2 infection remain asymptomatic. The possibility of vertical transmission to the child cannot be excluded with certainty. However, indications of vertical transmission were detected only in individual cases. Newborn infections are also rather rare, unspecific and usually mild, with respiratory symptoms dominating. In this article, the data available to date are examined in order to provide better information, advice and treatment for pregnant women and newborns with SARS-CoV-2 and to provide suggestions for future research.

zu Schwangerschaft, Geburt und den ersten Lebenstagen ist aufgrund der spärlichen Datenlage von besonderer Unsicherheit geprägt. Es bestehen aber derzeit keine Hinweise für eine signifikante Verschlechterung im maternalen und perinatalen Outcome. Viele Schwangere mit SARS-CoV-2-Infektion bleiben asymptomatisch. Die Möglichkeit einer vertikalen Transmission auf das Kind kann nicht sicher ausgeschlossen werden. Hinweise hierauf ergaben sich jedoch bislang nur aus Einzelfällen. Auch Neugeboreneninfektionen sind eher selten, unspezifisch und verlaufen meist mild, wobei respiratorische Symptome dominieren. In diesem Artikel wird die bisherige Datenlage beleuchtet, um eine bessere Aufklärung, Beratung und Behandlung der Schwangeren und Neugeborenen mit SARS-CoV-2 zu ermöglichen und um Anregungen für die zukünftige Forschung zu geben.

The novel coronavirus SARS-CoV-2 has developed into a pandemic, yet still has many unknowns. The modalities of transmission, different symptoms and manifestations as well as concomitant circumstances of the disease are insufficiently characterized. Especially patient groups in special situations like pregnant women and newborns have to be considered separately. The current knowledge about pregnancy, labor and the first days of life is characterized by particular uncertainty due to the scarce data available. However, there is currently no evidence of significant unfavorable maternal and perinatal outcome. Many pregnant women with SARSCoV2 infection remain asymptomatic. The possibility of vertical transmission to the child cannot be excluded with certainty. However, indications of vertical transmission were detected only in individual cases. Newborn infections are also rather rare, unspecific and usually mild, with respiratory symptoms dominating. In this article, the data available to date are examined in order to provide better information, advice and treatment for pregnant women and newborns with SARS-CoV-2 and to provide suggestions for future research. men verlaufen [2] . Typische Symptome sind trockener Husten, Halsschmerzen, Myalgien und Fieber, sowie eine olfaktorische Dysfunktion [3, 4] . Hauptübertragungsweg scheint die Tröpfcheninfektion zu sein, Kontaktinfektionen sind nicht auszuschließen. Eine vertikale Transmission von Mutter zum Kind wird diskutiert [5] [6] [7] [8] [9] . Berichte zu Infektionen von Schwangeren [6] [7] [8] 10] , sowie peri-und postnatale Infektionen [11] [12] [13] [14] werden zunehmend publiziert. Es besteht weiterhin große Unsicherheit betreffend der maternofetalen Transmission, dem Infektionsverlauf bei Schwangeren, dem Risiko für Frühgeburten sowie dem postnatalen Verlauf. Diese spiegelt sich auch in Kontroversen zum Management unter Geburt wider [15] . Die vorliegende Übersicht befasst sich mit der aktuellen Publikationslage zu SARS-CoV-2 in der Schwangerschaft mit dem Schwerpunkt der materno-fetalen Transmission beziehungsweise der postnatalen Infektion des Neonaten.

Bei SARS-CoV-2 handelt es sich um ein Einzelstrang RNA-Virus, das zu den Sarbecoviren der Gattung Betacoronavirus gehört [16] . SARS-CoV-2 wird rasch inaktiviert zum Beispiel durch 30minütige Exposition bei 56 °C, 75 % Ethanol, oder Peressigsäure beziehungsweise Chlorhaltige Desinfektionsmittel [12] . Das Virus vermehrt sich bereits in einem frühen Stadium der Infektion stark im Rachenraum. Der Eintritt in die Zelle findet über den SARSCoV2Rezeptor Angiotensinkonvertierendes Enzym 2 (ACE2) statt [12] . Die Expression von ACE2 ist signifikant höher in der asiatischen im Vergleich zur europäischen und amerikanischen Bevölkerung, sowie höher bei Männern als bei Frauen. Dies ist eine mögliche Erklärung für höhere Infektionszahlen im asiatischen Raum sowie in der männlichen Bevölkerung [12, 17] .

In Bezug auf die Transmission wird die Tröpfcheninfektion als Hauptübertragungsweg gesehen, neben der Kontakttransmission und Transmission durch Aerosole [12] . Eine fäkal-orale Übertragung ist möglich [18] 

Da Studien zu Influenza, SARS und MERS eine erhöhte Morbidität und Mortalität bei Schwangeren im Vergleich zu nicht-schwangeren Frauen nahelegten [6, [20] [21] [22] [23] [24] , war die Sorge bei SARSCoV2 groß. In einzelnen Fallserien wurde nun aber über einen vergleichbaren klinischen Verlauf bei Schwangeren wie bei nicht-schwangeren Erwachsenen berichtet [8, 25] . Typische Symptome sind Fieber, trockener Husten, sowie Myalgien, Halsschmerzen und laborchemisch eine Lymphopenie [4, 8] . Die Symptomatik kann von milden Grippeähnlichen Symptomen bis hin zu schweren Pneumonien reichen [4] . Eine systematische Untersuchung, bei der alle zur Geburt aufgenommenen 215 Frauen zwischen dem 22. März bis 4.

April 2020 an zwei Krankenhäusern in New York auf SARS-CoV-2 gescreent wurden, deckte eine Prävalenz von 15 % auf. Wichtig ist die Beobachtung, dass nur 4 der 33 betroffenen Frauen zum Zeitpunkt des Abstrichs symptomatisch waren. Nur 3 der asymptomatischen Frauen entwickelten im weiteren Verlauf Symptome [26] .

In einer Studie aus den 50 Kliniken in Wuhan wurden 118 Frauen mit COVID-19 zwischen Dezember 2019 und März 2020 erfasst; 109 zeigten einen milden Verlauf und 9 (8 %) einen schweren Verlauf mit Hypoxämie, eine hiervon wurde beatmet. Zum Zeitpunkt der Publikation wurden 109 Frauen ohne weitere Komplikationen entlassen, so auch alle Frauen mit schwerem Verlauf. Vier Frauen wünschten wegen COVID19 die Abruptio, 3 Frauen hatten einen spontanen Abort und 2 Frauen eine Extrauteringravidität; 68 Frauen (58 %) wurden in dieser Zeit entbunden. Bemerkenswert ist dabei die hohe Sectio-Rate von 93 %, die sich insbesondere aus der Unsicherheit im Umgang mit der Erkrankung ergab [27] .

In einem systematischen Review aus 33 Publikationen mit 385 schwangeren Frauen wurde über einen milden Verlauf in 95,6 %, einen schweren Verlauf in 3,6 % und über kritisch kranke Patientinnen in 0,8 % berichtet [28] . Einschränkend ist hier jedoch zu erwähnen, dass die Qualität der aktuell sehr rasch und im Schnellverfahren publizierten Studien dem sonst üblichen wissenschaftlichen Anspruch nicht standhalten und diese Daten daher mit Vorsicht zu bewerten sind. Mitte Mai 2020 sind auf Pubmed alleine 193 Publikationen zu den Schlagworten "COVID19 and pregnancy" zu finden.

Ob ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, intrauterinen Fruchttod, Frühgeburt, oder "fetal Distress" sowie für andere maternale oder perinatale Komplikationen besteht bleibt aktuell noch unklar.

Pathologische Veränderungen der fetalen Herzfrequenz können bei Schwangeren mit COVID-19 ein frühes Zeichen einer maternalen respiratorischen Verschlechterung sein [29] .

Eine vertikale Transmission bezeichnet die intrauterine transplazentare, peripartale oder durch Muttermilch übertragene Infek tion des Neugeborenen. In Bezug auf die intrauterine vertikale Transmission von SARS-CoV-2 gibt es keinen sicheren Nachweis. Da das Virus selten (ca. 1 %) im Blut Betroffener zu finden ist [19] , macht dies eine Übertragung über die Plazenta unwahrscheinlich. Mehrere Fallserien gingen dieser Frage letztlich genauer nach: Untersuchungen bei 6 Neugeborenen von SARS-CoV-2-positiven Müttern ergaben keinen Virusnachweis in Fruchtwasser, Nabelschnurblut oder im kindlichen Nasen-Rachenabstrich [8] [10] . Vier Publikationen beschreiben eine Analyse von Plazenten von Frauen, die zum Zeitpunkt der Geburt COVID-19 aufwiesen. In keiner der insgesamt 6 untersuchten Plazenten konnte das SARS-CoV-2-Virus nachgewiesen werden [5, [31] [32] [33] . Abgesehen davon, dass das Virus selten im Blut detektiert wurde, stellt sich auch die Frage nach der Expres sion des SARS-CoV-2-Rezeptors ACE2 im Bereich der maternofetalen Grenzfläche beziehungsweise in der Plazenta. Herse et al. beschrieben, dass ACE in der Plazenta deutlich geringer exprimiert wird als in der Dezidua [34] . Dem gegenüber zeigte eine kürzlich veröffentlichte Auswertung bestehender OnlineDatenbanken zu Single Cell Sequencing eine hohe Expression des ACE2 in stromalen und perivaskulären Zellen der Dezidua, im Zytotrophoblast und Synzytiotrophoblast der Plazenta, aber auch in spezifischen Zellen des fetalen Herzens, der Leber und der Lunge. Zudem unterliegt die Dichte des Rezeptors im Gewebe zumindest in der Maus einer Dynamik im Laufe der embryonalen Entwicklung [35] . Somit stellt sich auch die Frage nach einer vulnerablen Phase in der Schwangerschaft. Daten aus dem 1. oder 2. Trimenon sind so spärlich, dass eine Bewertung nicht möglich ist. Ein Fallbericht aus der Schweiz wies das Virus in der Plazenta bei einem Spätabort einer symptomatischen Patientin im 2. Trimenon nach [36] . Ob das Virus in diesem speziellen Fall von pathogenetischer Bedeutung war, ist unklar, aber möglich. Ein weiterer Fall eines Neugeborenen einer 41jährigen peruanischen COVID19 positiven Mutter wirft Fragen zum Transmissionsweg auf. Die Patientin wurde wegen ihrer respiratorischen Symptomatik in der 33 Schwangerschaftswoche entbunden. Das Kind zeigte sich mit 16 Lebensstunden positiv für SARSCoV2 im NasenRachenAbstrich. Da das Frühgeborene unmittelbar nach der Entbindung durch Sectio von der Mutter isoliert und nicht durch die Mutter gestillt wurde, erscheint eine postpartale Infektion nach Angaben der Autoren unwahrscheinlich und damit eine vertikale Transmission naheliegend [37] .

Seit Februar 2020 sind IgG und IgMAntikörperTests für SARS CoV2 auf dem Markt verfügbar [38] . [38, 39] , die dann den Übertritt großmolekularer mütterliche Partikel zum Fötus erleichtert.

Ebenfalls unklar ist, ob eine Übertragung über die Muttermilch erfolgen kann. Chen et al. untersuchten in einer Fallserie Muttermilch von 6 Müttern; alle Proben waren negativ für SARS-CoV-2 [8] . In einer Kohorte aus Wuhan (13 Frauen mit COVID19) wurde in einer von 3 Muttermilchproben Virus-RNA nachgewiesen [40] . Gesichert ist der Infektionsweg durch eine SARS-CoV-2-Übertragung über die Muttermilch damit jedoch nicht. Möglicherweise liegt das Hauptrisiko eher in der Tröpfcheninfektion aus den mütterlichen Atemwegen während des Stillens (horizontale Transmission) [29] . Obwohl das Stillen für das Neugeborene und für die Bindung zwischen Mutter und Kind wichtig ist, vermieden Kollegen in China noch im Februar 2020 eine klare Positionierung für oder gegen das Stillen bei isolierten Neugeborenen [41] . Anzunehmen ist aber auch die Weitergabe von SARSCoV2Antikörpern über die Muttermilch an das Kind, was den klinischen Verlauf einer kindlichen Infektion positiv beeinflussen könnte, ähnlich wie es bei der SARS-Epidemie 2002/2003 berichtet wurde [42] . Weitere Untersuchungen sind dringend erforderlich, um einerseits das Risiko einer "Muttermilchkontamination" mit VirusRNA andererseits den möglichen Nutzen durch die Weitergabe von Antikörpern abzuschätzen.

Die Symptome bei infizierten Neu und insbesondere Frühgeborenen sind weniger spezifisch und eindeutig als bei Erwachsenen. Symptome wie Atemnotsyndrom, Temperaturinstabilität, gastrointestinale sowie kardiovaskuläre Manifestationen könnten auch die Folgen der Geburtsumstände oder einer Frühgeburt sein.

In der oben bereits erwähnten retrospektiven Auswertung durch Zhu et al. wurden zwischen dem 20. Januar und 5. Februar 2020 Neugeborene in Wuhan untersucht, die von Müttern mit COVID-19 geboren wurden; 6 der 10 Neugeborenen von 9 Müttern (ein Zwilling) wurden symptomatisch, 6 Neugeborene hatten eine Atemstörung, 3 eine Zyanose, 2 Erbrechen und Nahrungsintoleranz, 2 Fieber, ein Kind war tachykard. Laborchemisch wurden zwei Kinder durch eine Thrombopenie und pathologische Leberwerte auffällig. Ein Kind verstarb am 9. Lebenstag im Multiorganversagen. Diese viel beachtete Publikation warf aufgrund der signifikanten Komplikationsrate der Kinder Fragen auf, insbesondere deshalb, da die Nasen-Rachenabstriche auf SARS-CoV-2 bei allen Kindern negativ waren. Das ungünstige Outcome der Kinder erklärt sich somit einerseits möglicherweise durch die Folgen der Frühgeburt, 6 der 10 Kinder wurden vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswoche geboren, wobei die Umstände, die zu der Frühgeburt führten, nicht ausführlich beschrieben wurden [25] . Auf der anderen Seite ist unklar, wie intensiv die Kinder tatsächlich auf eine SARSCoV2Infektion getestet wurden oder wie hoch die Falsch Negativ-Rate der Abstriche war. Die Publikation zeigt deutlich die allgemeinen Mängel der v. a. zu Beginn der Pandemie möglicherweise unkritisch im Eilverfahren veröffentlichten Berichte. Chen et al. berichteten über weitere 9 Kinder von COVID-19 positiven Schwangeren. Alle Frauen wurden durch Sectio entbunden. Keine der Sectiones war allein aufgrund von COVID19Symptomen indiziert. Jedoch spielte die Unsicherheit im Umgang mit der Infektion eine Rolle. Obwohl 4 der Kinder als Frühgeborene (36 + 0 bis 36 + 3 Schwangerschaftswochen) zur Welt kamen, benötigte keines der 9 Kinder eine spezielle neonatologische Versorgung oder wurde respiratorisch auffällig. Ein Kind zeigte leicht erhöhte myokardiale Enzymwerte im Blut [8] . Die wohl größte Fallserie mit 33 Neugeborenen von Frauen mit COVID19 beschreibt 3 nachweislich SARS CoV2 infizierte Kinder. Alle drei Neugeborenen hatten Anzeichen der Pneumonie, zwei Kinder hatten Fieber und nur eines der drei Neugeborenen schwere respiratorische Symptome, die aber auch auf die Frühgeburt (31 + 2 Schwangerschaftswochen) bezogen werden können. Zudem berichtet die Studie nicht, wie systematisch die Kinder postpartal getestet wurden, oder ob Abstriche nur durchgeführt wurden, wenn die Kinder symptomatisch wurden [43] . Somit stellt sich der neonatale Verlauf bei Kindern von COVID-19positiven Müttern in den meisten Fällen milde bis asymptomatisch dar. Die Sorge vor rascher respiratorischer Verschlechterung in Einzelfällen sowie die eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten lassen Neugeborene von COVID-19-positiven Müttern jedoch als Risikogruppe einstufen [14] .

Ähnliche Effekte im Kindesalter wurden in Bezug auf SARS und MERS gesehen -insgesamt scheint auch hier in dieser Altersgruppe der Verlauf deutlich milder als bei Erwachsenen zu sein [44, 45] . Die Langzeitauswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf das Neugeborene sollten Gegenstand künftiger Forschung sein. [49] . Ähnliche Veröffentlichungen gehen auch von WHO, UNICEF und viele andere Fachgesellschaften (z. B. Royal College of Obstetricians and Gynecologists) aus [50, 51] . Dennoch bestanden und bestehen international Kontroversen in Bezug auf das Stillen. Einzelne Autoren rieten explizit hiervon ab, ohne sich dazu näher zu erklären oder auf sinnvolle haltbare Evidenz zu stützen [52, 53] .

Dies war und ist sicher der herrschenden Unsicherheit und Angst vor einer Transmission auf das Neugeborene geschuldet und unterstreicht die Notwendigkeit von Studien hierzu.

Eine aktuelle Umfrage der Cochrane Collaboration lässt interessante Schlüsse auf die bestehende Unsicherheit beim peripartalen Management von Schwangeren mit COVID-19 zu. Besonders interessant sind dabei die Aspekte, bei denen kein Konsens unter Experten erreicht werden konnte [15] : [14] .

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