dre3997158_15_Heuser 23..24 Neuroprotektive Ansätze bei der antidepressiven Behandlung Die Unipolare Depression ist mit einer Prä- valenz von 8,1% und einer Lebenszeitprä- valenz von über 10% in Deutschland eine der häufigsten psychischen Erkrankungen [1]. Trotz effektiver medikamentöser und nicht-medikamentöser Therapieoptionen führt die Standardtherapie bei gut einem Drittel aller Patienten nicht zum ge- wünschten Erfolg; dies gilt gleichermaßen für pharmako- wie psychotherapeutische und deren Kombinationsstrategien [2]. Diese als „therapierefraktär“ bezeichnete Gruppe zeichnet sich durch eine nach mindestens zwei konventionellen Behand- lungsversuchen persistierende, klinisch re- levante Symptomatik aus. Hierbei gilt, dass eine Residualsymptomatik, d.h. feh- lende vollständige Remission, mit einer deutlich schlechteren Prognose hinsicht- lich Rückfallrisiko, somatischen Sympto- men und einer langfristigen sozioökono- mischen Beeinträchtigung einhergeht [3]. Auch stellen depressive Episoden einen Risikofaktor für spätere demenzielle und/ oder Herzkreislauferkrankungen wie KHK, Herzinfarkt, ischämischen Hirninsult sowie für das Metabolische Syndrom dar [4]. Interessanterweise zeichnet sich die thera- pierefraktäre Depression (TRD) durch spe- zifische pathophysiologische Aspekte aus. Die bei Depressionen häufig leicht erhöh- ten Konzentrationen peripherer pro-in- flammatorischer Marker wie z.B. CRP, TNF-α, MIF oder IL-6 zeigen sich bei der TRD in besonderem Maße erhöht, sodass für die TRD eine inflammatorische Patho- genese naheliegt [5–9]. Auch sind erhöh- te Entzündungswerte ein Prädiktor für die antidepressive Wirksamkeit einer experi- mentellen antientzündlichen Behandlung [10]. Auf zellulärer Ebene wird hier eine chronische Aktivierung der hirneigenen Makrophagen (Mikroglia) angenommen [11]. Diese führt zu veränderter lokaler Homöostase von Neurotransmittern und endogenen neuroprotektiven Molekülen. So resultiert eine entzündliche Aktivierung der Mikroglia einerseits in einem verstärk- ten Abbau des Serotonin-Vorläufers Tryp- tophan mit gesteigerter Synthese neuro- toxischer Nebenprodukte [12]. Anderer- seits führt eine chronische Aktivierung von Mikroglia zu einer lokalen Reduktion von lokal synthetisierten, neuroprotektiv und anti-inflammatorisch wirksamen Vita- min-A-Derivaten (Retinoiden) [13]. So- wohl Entzündungsreaktion als auch die hiermit in Verbindung stehende gestörte Retinoidhomöostase kommen zum Teil als Mechanismen der TRD in Betracht. Hier setzen innovative, anti-inflammato- rische und neuroprotektive Therapieoptio- nen an, um den Behandlungserfolg in die- ser Zielgruppe zu verbessern. Eine besonders vielversprechende Sub- stanz ist das bereits in dermatologischer Indikation lang etablierte und gut verträg- liche ZNS-gängige Antibiotikum Minocy- clin. Minocyclin, aus der Klasse der Tetra- zykline, ist seit langem bekannt für seine pleiotrope Wirkung in der Therapie ent- zündlicher Akne. Weitere pleiotrope Wir- kungsweisen beinhalten neuroprotektive und anti-inflammatorische Effekte im Ge- hirn [14]. Tierexperimentell vielfach belegt kann Minocyclin mittlerweile als „Pro- totyphemmstoff“ der Mikrogliaaktivierung bezeichnet werden [15]. In eigenen präkli- nischen Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Minocyclin seine neuropro- tektiven und anti-inflammatorischen Ei- genschaften sowohl in der Haut als auch im Hirn über eine direkte Augmentation lokaler Retinoidwirkung vermittelt [16, 17]. Mit der gezielten Hemmung einer Mikro- gliaaktivierung und der Wiederherstellung einer gestörten Retinoidhomöostase hat Minocyclin somit das Potenzial eines ech- ten „Disease Modifyers“ in der Therapie der TRD. Auch das mittlerweile vermehrt in antidepressiver Indikation eingesetzte Ketamin, welches pharamakodynamisch einen Modulator am NMDA-Rezeptor dar- stellt, zeigt ebenfalls deutliche anti-inflam- matorische Eigenschaften [18]. Die zu- grundeliegenden Mechanismen, welche auch in vitro beschrieben sind [19], sind noch Gegenstand aktueller, auch eigener Forschungsvorhaben. Ob sich der vielversprechende Ansatz einer Minocyclinbehandlung bei therapierefrak- tärer Depression auch in der klinischen Praxis bewährt, wird derzeit in einer bun- desweiten Proof-of-Concept Studie unter- sucht [20]. Hier erhalten Patienten zusätz- lich zu ihrer konventionellen antidepressi- ven Medikation 200 mg Minocyclin oder Placebo über einen Zeitraum von 6 Wo- chen. Interessenkonflikte Folgende Firmen haben an der Klinik für Psy- chiatrie die Durchführung von klinische Stu- dien unterstützt: Axovant, Biogen, Genen- tech/Roche, Janssen/Johnson&Johnson, Lilly, Lundbeck, Probiodrug, TRX-Pharmaceuticals Autor Isabella Heuser Direktorin der Klinik für Psy- chiatrie an der Charité Univer- sitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Korrespondenzadresse Prof. Dr. Isabella Heuser Direktorin der Klinik und Hochschulambu- lanz für Psychiatrie und Psychotherapie Charité-Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin isabella.heuser@charite.de Literatur [1] Busch MA et al. [Prevalence of depressive symptoms and diagnosed depression among adults in Germany: results of the German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS1)]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2013; 56: 733–739 [2] Rush AJ et al. 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